在自身免疫性疾病中，身体的防御系统错误地攻击正常细胞，导致严重的健康问题。研究人员已经开发出新的分子，有可能用于治疗这些疾病。
免疫系统的功能是清除体内的有害生物，比如病毒和危险的细菌，但它的准确性并不能保证。在数千万患有自身免疫性疾病的美国人身上，系统将正常细胞误认为恶意入侵者，促使身体做出自我毁灭的行为。这种类型的疾病，包括I型糖尿病、狼疮和多发性硬化症，可能很难治疗。
在《自然通讯》(Nature Communications)杂志的一篇新报道中，托马斯•图斯切尔(Thomas Tuschl)实验室的研究人员描述了他们开发的小分子的过程，这些小分子能够抑制一种主要的酶，这种酶与错误的免疫反应有关。这项研究可能为某些自身免疫性疾病的患者带来新的治疗方法，并从更广泛的意义上阐明自身免疫的原因。
细胞安全。
在真核生物中，包括人类在内，DNA通常存在于细胞核中，或存在于其他隔离的细胞器中，如线粒体中。因此，如果DNA在细胞的胞浆中被发现，免疫系统就会进入高度戒备状态，假定遗传物质是由入侵的细菌或病毒泄露的。
2013年，研究人员发现了一种名为环GMP-AMP合成酶(cGAS)的酶，它能检测并结合胞质DNA，引发连锁反应一系列细胞信号事件，导致免疫激活，通常以破坏DNA脱落病原体告终。
然而，胞质DNA并不总是感染的迹象。有时它是由人体自身的细胞产生的cGAS并不区分传染性和无害的DNA。这种酶能与完全无害的遗传物质结合，即使在没有入侵者的情况下也能激发免疫反应。
“没有具体的规定。因此，除了感知外来微生物的DNA, cGAS还能感知宿主异常的胞质DNA。“缺乏自身和非自身特异性可能是驱动自身免疫反应的原因。”
自从cGAS被发现以来，Tuschl实验室的研究人员一直试图了解其潜在的临床意义。如果自身免疫性疾病是错误激活的免疫系统的结果，那么他们相信，也许可以使用cGAS抑制剂来治疗这些疾病。
到目前为止，还没有一种有效且特异的小分子化合物能够阻止人类细胞中的cGAS，尽管研究人员之前已经发现了一种可以在小鼠细胞中发挥作用的化合物。为了填补这一空白，塔斯奇尔的团队与洛克菲勒的高通量和光谱资源中心合作，扫描了近30万个小分子的文库，寻找一种可能针对人类cGAS的分子。
建立一个拦截器。
通过他们的筛选，研究人员发现了两种对cGAS有一定活性的分子，但这一结果只是开发一种可能用于临床的抑制剂的漫长过程的开始
拉马（Lama）说：“从图书馆里找到的东西是一个很好的起点，但它们不够有力。”“所以我们用它们作为分子支架进行改进，改变它们的结构，提高效力，同时降低毒性。”
研究人员与三机构疗法发现研究所(three institutional Therapeutics Discovery Institute)合作，对他们的一个原始支架进行了改造，创造出了3种能够阻止人类细胞中cGAS活性的化合物，使它们成为第一个具有这种能力的分子。纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员进一步分析发现，这些化合物通过挤进激活cGAS的关键酶的一个口袋来抑制cGAS。
目前，该化合物正在进一步优化，以潜在应用于患者，初步的重点是治疗罕见的遗传疾病aicardii - goutieres综合征。患有这种疾病的人会积累异常的细胞质DNA，从而激活cGAS，导致严重的神经问题。因此，一种能够阻断这种酶的药物将对那些目前几乎没有治疗选择的患者具有巨大的治疗价值。
“这类药物也可能用于治疗更常见的疾病，如系统性红斑狼疮，也可能用于治疗神经退行性疾病，包括炎症性疾病，如帕金森病，”Tuschl说。
此外，研究人员认为这些化合物可以作为实用的实验室工具。
“科学家们现在将有简单的方法来抑制人类细胞中的cGAS，”拉马说。“这对研究和理解导致自身免疫反应的机制可能非常有用。”
（来源：https://www.sciencedaily. com/releases/2019/05/190528193024.htm）