是否在海外启动临床研究，首要考虑的是政策层面，即中国的药品注册法规政策是否认可海外的临床研究数据。

自2018年7月国家药监局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》以来，因政策接受境外临床数据而被加快审评审批的主要是临床急需境外新药，以及共线生产出口国外的仿制药。

临床急需境外新药

上市加速指数：☆☆☆

所谓临床急需境外新药，是指近十年在美国、欧盟或日本上市但未在我国境内上市的新药，用于治疗罕见病的药品，或用于防治严重危及生命疾病且尚无有效治疗或预防手段的药品，或用于防治严重危及生命疾病，且具有明显临床优势的三类药品。

虽然NMPA发布了接受境外数据的指导原则，但这并不意味着境外药品可以免除在中国的注册临床试验，轻松地仅凭国外数据进入中国市场。

门槛1：并非都能豁免临床。

截至2019年6月，临床急需境外新药名单（包括两批征求意见稿+正式稿）共涉及16个新上市产品。其中，仅格卡瑞韦哌仑他韦片（治疗丙肝）、依库珠单抗（治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征）、诺西那生钠（治疗脊髓性肌萎缩）、司来帕格（治疗肺动脉高压）和重组带状疱疹疫苗（50岁及以上成人带状疱疹的预防）5个产品在国内没有启动临床即获批上市。其余产品都是已经部分或者全部完成能够满足国内相应法规要求的临床试验。　　

这意味着这两年无需国内临床数据即可获批上市的主要还是国外已上市的产品，特别是对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请。

门槛2：有条件上市。

危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品，就算经评估其境外临床试验数据属于“境外临床试验数据真实可靠，符合ICH GCP和药品注册检查要求；境外临床研究数据支持目标适应症的有效性和安全性评价，但存在影响有效性和/或安全性的种族敏感性因素”情形的，也将采用有条件接受临床试验数据方式，在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价。

实际上，上述豁免临床且已获批上市的产品都是有条件获批上市的，都需要在上市后完成上市后再研究（即Ⅳ期临床试验研究），并在产品再注册时提交相关临床研究报告。同时，上述产品需要保证受试者参与临床试验后的获益权，而这对所有以豁免进口注册临床直接批准进口产品在中国上市的罕见病药厂家来说，如何应对都较有难度。

门槛3：人种差异是最大门槛。

根据《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，提交境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料，应包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料数据。其中，除了生物药剂学数据不强调涉及中国人群的种族敏感性外，其余三项数据均需分析中国亚组与总体人群的一致性。

依据临床试验数据的质量，对临床试验数据接受分为完全接受、部分接受与不接受。其中完全接受和部分接受的区别就是完全接受的境外临床研究数据不存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素。以哌柏西利为例，基于其在境外的亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，辉瑞最终确定了哌柏西利在中国不需要基于亚裔人种进行剂量调整，并且哌柏西利得以在中国2018年获批上市。然而，哌柏西利仍要完成其在中国2015年3月启动临床的PALOMA-4研究，该研究纳入的339例受试者中90%以上为中国人群。

此外，罕见病用药以免注册临床的形式获批，上市后仍然需要做一个承诺性临床。非罕见病药则必须完成了部分具有中国/亚洲人群的临床试验，具备一定临床试验数据的基础才可以获批。

进口仿制药和共线生产产品

上市加速指数：☆☆☆☆

根据《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，在境外开展仿制药研发，具备完整可评价的生物等效性数据的，也可用于注册申请。

然而，不少进口仿制药，或者国内生产共线已获得境外批准的仿制药，在上市申报的时候，也可能会拿到临床批件，要求进行生物等效性研究（BE）。

政策利好。

按法规和常规路径，中外双报国内共线生产的产品，在国外批准上市后，到国内按仿制药新4类申请，一般都可以走优先审评审批通道，缩短注册申报时间。而且，这类药品的药学和生物等效性研究（BE）已经经过境外的审评审批，理论上也符合我国仿制药上市的注册要求。

以往国外仿制药在国内的上市路径需要先拿到临床申请，做BE，然后再报上市注册。可喜的是，现在进口仿制药都采取临床默许制，进口仿制药与国内仿制药的上市路径基本是一样的。

对接国际。

仿制药的评价体系是基于药学等效和生物等效从而推论治疗等效。仿制药生物等效试验（BE）要求，在相似试验条件、相同剂量下，药物吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内。

因此，BE试验结果与受试者人种种族无关，而与处方工艺、BE试验设计有一定关系，欧美药监机构和WHO专家对此认识完全一致。欧美和WHO均接受世界任何国家符合GCP和GLP的BE数据。因此，在境外申报仿制药申请（ANDA），没有硬性规定必须在该国境内做BE，也可以在加拿大、印度等境外国家做，前提是只要符合GLP和GCP管理的临床试验基地，同时数据符合ICH要求。

中国加入ICH后，也开始从法规上接受境外BE数据与国际接轨。这意味着仿制药的临床试验数据符合ICH和中国法律法规的监管要求，在具备资格的药物临床试验机构中完成并接受检查就可以在中国申请上市。因此理论上讲，进口仿制药或者国内生产共线已获得境外批准的仿制药就能豁免注册临床直接进入中国。

四种情况不能豁免。

但是，如果有下述情况可能就不能豁免：

一是在国外完成的BE不被认可，例如所选择CRO公司、药物临床试验机构进入ICH成员国的黑名单。2017年3月27日，欧洲药品管理局(EMA)在一份声明中表示，将暂停大约300种来自印度CRO公司Micro Therapeutic Research Labs开展研究的仿制药，原因是担心“研究数据的错误陈述以及文档和数据处理上的不足”。CRO公司和药物临床试验机构因故无法接受CFDI组织的临床核查，预计也将要面临临床研究不能豁免的结局。

二是国外完成的BE部分不被认可，例如多规格同时申请，大规格做BE豁免小规格BE，处方是否等比例且呈线性药代特征等豁免条件的认知偏差，也有可能会导致CDE要求部分规格进行BE。也有可能是由于各国的临床指导原则的差异，导致各国具体临床指标的不同。

三是虽为中外双报、但非共线生产，主要发生在企业内变更生产场地，具备境外批准文件的旧生产场地的BE数据在国内来申请新生产场地的批文，有可能会被要求用新场地、新车间的样品重做BE。

四是国内注册时采用和国外注册不同品规或不同供应商的原辅包发生重大变更，原辅包甚至制剂的处方工艺有重大变更。　　

总结

必须充分了解中国与境外注册申报的法规要求的不同点，才能保证在海外启动的临床研究数据能被中国所认可。

鉴于新药必须进行种族差异研究，因此，想要加快国外创新性新药在中国上市的速度，就要把中国尽早融入国际性新药关键性研究的平台，同步进行Ⅲ期多中心临床试验，才有可能让中国患者与世界同步获得新药。

无论是哪种类型的新药产品，只有中国人群的临床数据进行种族差异完成了，才叫真正的上市成功。

 （选自《医药经济报》）