君实生物日前宣布，全球首个（First-in-class）特异性针对B、T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化IgG4κ单克隆抗体（TAB004或JS004）的新药临床试验申请（IND）已于3月22日获得美国FDA受理。
“君实生物的使命是解决未被满足的临床需求，为患者提供效果更好、花费更低的治疗选择。我们聚焦肿瘤免疫核心领域，对很多新机制和新靶点进行了项目评估，不断扩充产品管线。”君实生物副总经理姚盛在接受采访时表示，按照公司的计划，BTLA抗体药物将按照“中美双报”的目标来推进开发，先在美国FDA启动IND申报，待时机成熟，今年下半年将提交中国IND。
高临床关联性
JS004展现单药和联用潜力
First-in-class创新药研发意味着风险与机遇并存，将新机制、新靶点的抗体药物从临床前研究推向临床开发，并完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验，全程每一个节点都意味着挑战和困难。站在原创新药研发的天平面前，君实生物必须尽可能增加成功的砝码。
共刺激信号在抗原特异性免疫应答中起重要作用。激活共刺激信号如CD28和ICOS可促进免疫应答，已发现的抑制性共刺激分子受体包括CTLA-4、PD-1、TIM-3等，而BTLA是2003年发现的隶属于B7-CD28 免疫蛋白超家族成员，并不同程度表达于活化T、B淋巴细胞及树突状细胞(DC细胞)，作为一种新的重要抑制性共刺激分子受体近年来受到研究领域的高度关注。
文献资料显示，BTLA与其他免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4具有类似的结构，胞外具有单一的免疫球蛋白可变区IgV细胞外结构域，胞浆区两个ITIM结构域募集活化SHP-1和SHP-2磷酸酶，从而产生T细胞抑制作用。动物实验发现，BTLA缺陷小鼠可以正常存活并繁殖后代，但在自身免疫及炎症的动物模型中显示出增强的T细胞活化，表明BTLA在活体内具有控制T细胞活化的抑制功能，即抑制BTLA可能增强T细胞的免疫功能。
姚盛介绍，君实生物的BTLA抗体药物研发在2014年正式立项并启动分子筛选，当时在公司内部也评估了很多靶点，IDO、TIM-3、LAG-3等都曾考虑过，之所以最终优先选择研发BTLA抗体，核心考虑因素是BTLA免疫抑制机制非常清晰，临床关联性（clinical correlation）很强，而且单药成药性更理想。
来自黑色素瘤及非小细胞肺癌患者的外周血单核细胞(PBMC)的研究表明，BTLA在肿瘤特异性CTL（细胞毒性T淋巴细胞）上进行高水平表达，并在肿瘤表达的HVEM（疱疹病毒入侵介导蛋白）参与后抑制T细胞功能，表明BTLA阻断很可能改善T细胞功能和抗肿瘤免疫力。BTLA还与PD-1在黑色素瘤及非小细胞肺癌患者的肿瘤特异性CTL上共表达。此外，BTLA和PD-1通路的共同阻断增加杀伤黑色素瘤特异性CTL的频率及效应细胞因子产生，而单独的BTLA或PD-1的阻断效果有限，表明BTLA通路是采用抗PD-1单一疗法无效的患者的潜在耐药机制。
“临床前实验已经可以看到，BTLA阻断之后对于T细胞的功能增强是十分显著的。”姚盛坦言，开发一个新机制、新靶点药物，如果想要获得联合治疗效果，仍需具备单药活性，如果单药活性不足，可能需要再谨慎斟酌，研发重点应该针对这些具备单药成药可能性的靶点，而BTLA抗体JS004就具备这些要素。
君实生物开发出的全球首个特异性BTLA重组人源化单克隆抗体JS004，拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤（包括淋巴瘤）的治疗。体外和体内研究表明，JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能，在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负担并提高存活率。
平台源头创新
跨越大洋的联合研发转化
从内部立项，到启动抗体候选物筛选，君实生物全球首创新药的“种子”，从设在美国马里兰和旧金山的实验室萌芽，依托成熟的靶点开发、抗体早期筛选和杂交瘤平台，跨越大洋彼岸一步步走向值得期待又充满未知的将来，临床前研究到临床试验的阶段性跨越，探索过程的喜悦和兴奋，毫无疑问正是医学创新转化的惊奇历程。
据了解，BTLA最开始的靶点研究在马里兰实验室完成，随后由旧金山实验室杂交瘤平台进行分子筛选，从筛选出的1000~2000个抗体中挑出20-30个候选物，接下来，这些百里挑一的“幸运儿”被转移到马里兰的实验室进行功能性研究。
经过淋巴细胞系（reporter cell line）和人原代细胞（human primary cell）的功能性筛选和在人BTLA knock-in小鼠的肿瘤模型的体内药效评估，以及人源化和抗体亲和力成熟（affinity maturation）的过程，最终得到的BTLA抗体JS004具有高度人源化、较高亲和力和体内体外功能活性。
姚盛进一步指出，经过一系列临床前分子筛选研究之后，JS004还要做长毒实验，同时，由位于苏州吴江的研发与生产基地同步开展工艺开发，包括细胞株建立、上下游生产、稳定性研究等。“JS004的临床试验用药将全部在满足国际药品生产管理规范（cGMP)的吴江生产基地生产。此前特瑞普利单抗在美国的Ⅰ期临床试验用药就由我们吴江工厂生产，吴江生产基地还承担了特瑞普利单抗在中国的商业化生产。”
随着中国药品监管部门加入ICH，审评审批逐步接轨国际标准，中国医药产业对于本土药物的海外申报和中美双报热切期盼，众多讨论围绕如何加速新机制、新靶点的First-in-class原创新药在国内的探索性研发。行业普遍认为，中国企业可以通过先在海外申报，获得一定的沟通经验和试验数据后，再向国内监管部门申报，这将有助于产品在国内的临床申请。
姚盛也认同这一看法，他表示，新靶点、新机制的原创新药，如果在国内提交IND申报时能够提供一些美国FDA的IND审评反馈意见，将在一定程度上具有参考意义。“客观而言，美国FDA临床审批会稍快一些，按照计划，30日后默许开展临床试验，正常情况3个月内入组首例受试者，包括约翰霍普金斯医院、MD安德森癌症中心等在内的20多家合作临床试验机构，我们会迅速启动Ⅰ期临床的剂量爬坡，预计将于今年下半年在国内进行临床研究申请。”
中国需要创新，创新重在突破。无论是科学家、医学家，还是公司管理者，全球首创新药的研发意义，不仅在于打破传统Me-too、Me-better仿创模式的同质化竞争，背后更体现出全新中国制药工业升级和医药监管环境转型的大势所趋。
（选自《医药经济报》）