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2019年2月21日

通用流感疫苗的临床前

成功为第三代方法带来了希望

牛津大学动物学系的研究人员在Nature Communications上发表的一篇新论文中证明了通用流感疫苗的临床前成功。

流感被认为是一种高度可变的病毒,由于其在前几季的流通,能够突变和逃避在人群中积累的免疫力。然而,流感季节倾向于由有限数量的抗原性和遗传上不同的流感病毒主导。这造成了一个悖论,因为流感被认为是高度可变的,而实际上流感季节只有少数菌株占主导地位。

过去20年来,牛津大学Sunetra Gupta教授小组制作的数学模型试图找到这个悖论的答案。最后,通过跨多个部门的协作方法,该小组认为他们有答案。

Craig Thompson博士说:“我们应用于流感的疫苗设计的综合方法有可能应用于其他先前难治的病原体,并可能彻底改变我们开发疫苗的方式。”

Sunetra Gupta教授说:“我认为这项工作是进化模型如何产生转化影响的一个很好的例子。我们已经从数学模型的预测变成了通用流感疫苗的蓝图。由汤普森博士协调的杰出团队合作使这一切成为可能。

研究小组推测,免疫系统靶向的部分病毒实际上在变异性方面受到限制,并且对病毒的进化起到了限制作用。 Gupta教授小组的Craig Thompson博士现在确定了这些区域的变异性有限。他已经证明这些地点是免疫系统自然靶向的,并且通过疫苗接种研究表明,2006年和1977年流行的流感病毒区域能够保护免受1934年流行的流感病毒的感染。

用研究中鉴定的表位接种30只小鼠。用对照疫苗接种12只小鼠(不含研究中鉴定的表位的疫苗,但基本上与含有鉴定的表位的疫苗相同)。12只小鼠在没有疫苗的情况下“模拟接种”(仅接种不含疫苗的PBS /佐剂)。六只小鼠用作正常对照,未以任何方式接种疫苗。

研究人员通过将流感病毒的历史变异映射到免疫系统的主要目标 - 一种叫做“血凝素”的流感蛋白,确定了病毒区域的变异性。这使他们能够识别蛋白质的几个区域,这些区域之前被认为是高度可变的,因为变异性有限。进一步的计算分析表明,其中一个区域在1918年到现在之间循环了许多不同的状态。研究人员随后表明,612岁儿童的血清与他们可能无法体验的历史菌株交叉反应。在我们的生物信息学/计算分析中从一个状态到另一个状态中鉴定的一个区域的诱变消除了这种交叉反应性。研究小组随后用该区域的各个版本对小鼠进行疫苗接种,这些区域诱导了对小鼠历史菌株的周期性交叉反应 - 用其中一个版本的小鼠接种疫苗正好再现了儿童血清产生的交叉反应性。然后他们表明,我们在1977年和2006年分发的分析和血清学工作确定的这个区域的版本能够保护老鼠免受1934年流行的流感病毒的致命攻击。

利用大量对照的这种实验装置使研究人员能够准确地确定他们鉴定的表位是研究人员在研究中观察到的交叉反应性的原因。

这些研究的结果可用于创造一种新型的“通用”或广泛保护性流感疫苗,一旦接种,将提供终身的流感预防。该团队还希望将这种方法应用于其他病毒,如HIVHCV,并相信他们可以使用它来生产预防感冒的疫苗。疫苗设计的新方法在Nature Communications发表的论文中有所概述。此外,这种疫苗应该能够以低成本的方式生产,使得诸如NHS的医疗保健提供者能够节省资金,这与许多新的疫苗和药物进入市场不同。

这项研究还提出了第一个例子,其中传染病的进化动力学的数学模型导致了新型疫苗靶标的实验鉴定。这种新颖的方法在2016年获得了MRC信心概念奖,2017年获得了皇家学会转化奖,2018年获得了ERC概念证书。

世界卫生组织估计,流感每年导致260,000-650,000人死亡,导致3-5百万例严重疾病。这种负担通常落在老人和幼儿身上,特别是在发展中国家。预防流感的最佳方法是通过疫苗接种,但问题在于目前的流感疫苗必须每年进行一次,并且效果各不相同。