为治疗重大疾病提供了希望
每年，全世界有数百万人患有可能致命的传染病，这些传染病往往使幸存者面临一生相关的健康问题。但如果已经存在针对此类疾病的药物却没有人知道呢？
Scripps Research的非营利性药物发现部门Calibr的科学家正在利用他们用几乎所有现有的小分子药物建立的广泛的库来探索这个问题，这些药物被证明适合直接用于人类。
Calibr的科学家们正在使用这个名为ReFRAME的系列来识别有效治疗重大疾病的现有药物。作为ReFRAME倡议的结果，两种FDA批准的药物已经在临床试验中进行测试，一种用于治疗结核病，另一种用于寄生虫隐孢子虫属，是严重腹泻的主要原因。仅在短短的时间内多年的Calibr科学家发现了它们的实用性。这与通常阻碍新药开发的更长时间线形成对比。
现在，在项目的另一个早期成功和证明其快速找到急需的新疗法的能力，Calibr研究人员使用ReFRAME识别两个额外的化合物，在初步测试中似乎有效对抗Cryptosporidium spp。本周在美国国家科学院院刊上报道了新的隐孢子虫研究结果。
“ReFRAME采用通过将现有药物重新利用到一个新水平来加速对患者的影响的概念，为更快速和更具成本效益地找到急需的疗法提供了巨大潜力，”Scripps Research and Calibr总裁兼首席执行官Pete Schultz博士说。谁是ReFRAME项目的主要研究人员之一。“我们在ReFRAME中组装的药物已经在人体中显示出安全性，使其成为解决紧急未满足的医疗需求领域，特别是被忽视的热带疾病的宝贵资源。”
为了构建ReFRAME，Calibr研究人员通过结合3个广泛使用的商业药物数据库（Clarivate Integrity，GVK Excelra GoStar和Citeline Pharmaprojects）收集了超过12,000种小分子药物的数据，这些数据库通常被制药和生物技术公司用于评估竞争和指导药物研发。 Calibr的研究人员还开辟了药物候选药物的专利申请，这些药物候选药物尚未进入这些数据库，但可能具有作为原始治疗适应症之外的疾病治疗的潜力。有了这些数据，Calibr开展了大规模的活动，以获得所有化合物的物理样品，包括购买约7,000种化合物和从头化学合成约5,000种化合物，该项目涉及约18个月内约500名化学家。无论是在Calibr，Scripps Research还是全球的合作伙伴组织，都会产生足够的数量来实现未来几年的数百次实验室测试。
“ReFRAME是全球健康药物发现界的一个独特新资源，是目前规模最大，最全面的再利用产品系列，”Calibr药物化学副总裁兼该项目首席研究员Arnab Chatterjee博士说。“除了合并来自多个现有产品系列的化合物外，我们还合成了大约5,000种无法商业化的分子，我们从中鉴定了两种新的针对Cryptosporidium的产品。”
之前已在人体中进行安全性测试的药物提供了优于新化合物的主要优势，因为在动物中进行临床前试验和人类早期试验的时间和成本是将新药物带入临床的主要障碍。重新利用现有药物可以克服这些障碍，显着降低开发预防或治疗疾病的新方法所需的成本和时间。
然而，重新利用药物并不像听起来那么简单。在ReFRAME之前，有关现有药物的信息分布在多个数据库中。同样，没有单一，全面的实际药物化合物样本来源，因此收集数千种化合物以测试任何特定疾病是一项重大的后勤挑战。Calibr团队还合成了许多已知药物的密切衍生物，并将其纳入该系列，为筛选多种分子类似物用于治疗应用提供了重要资源。
“通过结合3种不同的商业数据集和重要的专利情报，我们发现了许多从未在一个地方收集过的独特化合物，”Calibr的首席研究员，该论文的共同作者Jeff Janes博士说。
使用ReFRAME鉴定可能再利用的前两种药物是麻风药物氯法齐明和关节炎药物金诺芬。Calibr正与华盛顿大学合作，该大学正在赞助马拉维的2A期临床试验，以及比尔和梅林达盖茨基金会，研究氯法齐明治疗HIV阳性患者隐孢子虫病的安全性，耐受性，药代动力学和疗效。在南非进行的一项临床试验中，金诺芬目前正在作为结核病的可能治疗方法进行测试。作在他们的新研究中，Calibr科学家利用该研究所的高通量筛选设施测试所有12,000种化合物对抗隐孢子虫，一种单细胞寄生虫，它进入小肠，进入肠壁导致严重腹泻。
目前，批准的隐孢子虫感染的治疗选择仅限于一种药物硝唑尼特，其具有适度的效力并且对免疫系统受损的患者无效。重新利用现有药物特别有吸引力，因为针对寄生虫的药物发现研究很少，缺乏开发针对病原体的药物的商业利益。
在他们的研究中，Calibr科学家将寄生虫放入数千个小室中，然后给它们加上药物样本，以确定哪些化合物杀死了它们。然后将在室中杀死隐孢子虫的药物给予感染寄生虫的小鼠，并且证明两种药物VB-201（CI-201）和ASP-7962在治疗动物感染方面是有效的。研究人员能够在大约两个月内从鉴定化合物转向动物研究，从药物发现研究的一个阶段到另一个阶段的研究非常迅速。
“这两种化合物有望为靶向寄生虫提供治疗，而不仅仅是症状，”Calibr的首席研究员，该论文的合着者Case McNamara博士说。“如果它们证明在人类治疗这种疾病方面有效，它可能会影响全世界数百万人的生活。”
Calibr的研究人员计划继续在ReFRAME中添加其他化合物，并希望在该系列中找到可以重新用作治疗的药物，以治疗发展中国家普遍存在的其他传染病。他们还开发了一个开放获取数据门户，与其他研究人员分享他们的ReFRAME筛查实验结果，以鼓励进一步跟进并最大限度地提高筛查收集的影响。
（来源：www.news-medical.net）