恒瑞医药近日发布公告称，其自主研发的PD-1抗体——卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌的国际多中心Ⅲ期临床试验与美国食品药品监督管理局（FDA）进行了沟通，FDA同意该试验在美国、欧洲和中国同步开展，这也是国内首个开展国际多中心Ⅲ期临床试验的PD-1抗体。

或获FDA加速审评

据悉，FDA肿瘤部门所带领的评审组与恒瑞医药医学负责人通过沟通，就Ⅲ期临床试验方案的总体设计、病人的选择、主要终点、次要终点、疗效评价、统计分析方法及相关细节的设定达成了一致意见，FDA同意即将开展的Ⅲ期临床试验，并在无进展生存期期中分析结果达到预设的统计学标准时提前申报生产，这意味着本次申请如果最终通过，将获得FDA加速审评。

有报道分析显示，按照美国药品注册相关法律法规的规定，美国FDA自受理之日起30日内未下发“暂停临床试验”或“暂停部分临床试验”通知的，可获准进行临床试验。由于临床试验检验、审评和审批周期长、环节多，容易受到一些不确定性因素的影响，后续开展的Ⅲ期临床试验的无进展生存期期中分析结果如果未达到预设的统计学标准将无法提前申报生产。

目前，用于癌症免疫治疗的多个PD-1抗体在全球已上市，在中国，进口PD-1已有两家获批，分别为美国百时美施贵宝的Opdivo（纳武利尤单抗）和德国默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）。国内君实生物开发的特瑞普利单抗注射液也于近期刚刚获批上市。百济神州、信达生物等企业的相关药品正处于上市申请审批阶段。卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发、具有完全自主知识产权的PD-1抗体，可用于血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗，已经在国内申报生产。截至目前，该公司在相关项目上已投入研发费用约为3.45亿元。

联合用药探索

临床上，免疫检查点抑制剂与其他药物联合用药可扩大适应症及解决单抗耐药。资料显示，国内百济神州、江苏恒瑞、康宁杰瑞、君实生物、信达生物等在进行PD-（L）1的联合用药探索。国内PD-1联合用药不少是联合化疗和放疗，另有一些企业则选择与公司其他抗肿瘤产品进行联合布局。

2017年，康方生物医药有限公司宣布，公司自主研发的治疗广谱恶性肿瘤的抗CTLA-4和PD-1双特异性抗体新药AK104国际多中心临床试验启动。用于广谱恶性肿瘤治疗的抗双特异单克隆抗体新药AK104由康方自主开发，拥有完全自主知识产权，是国际上首个（first-in-class）进入临床试验的同时针对CTLA-4和PD-1这两个重要免疫治疗靶点的双特异性抗体。目前已发现，CTLA-4和PD-1联合用药效果比抗体单药效果更好。

国际多中心临床试验火爆

值得注意的是，目前国内一些技术、资本雄厚的企业开始通过开发特色的PD-1/PD-L1抗体，走向全球市场。火石研究院梳理指出，恒瑞医药的SHR-1316、康宁杰瑞/思路迪的KN035、百济神州的BGB-A317、复宏汉霖的HLX-10、丽珠单抗的LZM-009、君实生物的JS001和迈博斯的MSB2311等已先后向FDA递交新药临床试验。其中百济神州在国内开展了针对肝细胞癌（Ⅲ期）、霍奇金淋巴瘤（Ⅱ期）、膀胱尿路上皮癌（Ⅱ期）、食管鳞状细胞癌（Ⅲ期）、T细胞和NK细胞肿瘤（Ⅱ期）等的6项国际多中心临床，而君实生物也有一项针对复发性或转移性鼻咽癌Ⅲ期国际多中心临床正在开展中。

业内认为，近年来，我国不断深化审评审批制度改革，推动药品审评、检查、审批体系与国际接轨，认可境外临床数据，促进国内制药行业朝创新和高品质方向发展，有力激发了国内制药企业在全球开展新药临床研究的热情，也有利于加速民族制药国际化进程。

仍具高度挑战性

随着新药开发趋于全球化，国际多中心临床试验（Multi-regionalclinicaltrual，MRCT）已经被广泛应用，并成为新药注册临床试验数据的主要来源，用于不同国家的新药申请。

《医药经济报》此前的报道指出，作为新药全球研发过程中临床试验的一种组织形式，MRCT在设计、实施、分析、管理等方面比一般的临床试验更为复杂。在MRCT中，药物治疗效果在不同地区的差异，往往是解释MRCT结果最大的困难之一，也是药品审评决策的难点。随着监管部门面对的新药申请MRCT数据增多，设计、实施和评价MRCT仍具有高度挑战性。

为此专家建议，MRCT计划越早、越全面，MRCT的优势越有机会得到体现，但难度也较大。可以着重在计划设计阶段事先确定，并强调鼓励开展早期探索性研究，加强与相关地区药品监管部门的沟通与咨询。其次，MRCT临床研究者和相关地区的专家要参与试验计划和设计，使MRCT的设计符合相关地区的具体情况和医疗实践，满足监管部门的要求，保证GCP合规和临床试验的可靠性及数据质量。

此外，从监管角度看，应用MRCT数据支持注册需要从3个方面进行审评：一是可接受性，试验设计方案不仅要合理，数据质量也要较高，并符合伦理原则及GCP要求；二是适用性，得到结果的疗效和安全性可用于本地区的患者；三是一致性，药物效果各地区间的一致性。

专家指出，MRCT试验最理想的情形是所有地区及其监管部门就单一终点指标或指标群达成共识，这样就可对该临床试验的成功与否有明确无误的判断。对于在不同地区可能有不同理解或测量方法的终点指标要给予特别关注，如住院、量表。在无法达成共识时，不同地区可以评估不同的主要终点指标，同时在统计学分析时无须进行多样性调整。

（选自《医药经济报》）