杜克大学的研究人员已经确定了肝脏处理碳水化合物，脂肪和蛋白质的方法。他们说这可能是一个有希望的新目标，可以对抗脂肪肝和前驱糖尿病的流行病。
这一发现是杜克分子生理学研究所的“逆向翻译”方法的产物，其中特定疾病的血流标记物通过大屏幕识别，然后“回到动物模型中以找出信号意味着什么，”菲利普说。怀特是负责这项研究的医学助理教授。
在这种情况下，怀特和同事正在研究一组氨基酸蛋白质代谢的分解产物这似乎是胰岛素抵抗的信号。它们被称为支链氨基酸或BCAA，并且在杜克分子生理学研究所主任克里斯托弗纽加德领导的杜克大学研究人员于2009年被确定为人类肥胖和胰岛素抵抗的有力标记。
BCAA和胰岛素抵抗之间的关联已经存在于1969年出现在新英格兰医学杂志上的文献中。此后，他们通过具有里程碑意义的弗雷明汉心脏研究显示出对未来糖尿病发展的高度预测性。
“这些代谢物与代谢健康状况不佳一起旅行，”怀特说。“这有着悠久的历史记录，但我们不知道这意味着什么。”
在研究BCAAs如何在肥胖和胰岛素抵抗中变得更加丰富的生物化学研究中，研究人员发现不同的器官系统以不同的方式处理它们的分解。在储存更多脂肪并在前驱糖尿病中产生更多葡萄糖的肝脏中，结果发现执行BCAA分解的分子成分被单一调节开关关闭。
两种分子，一种激酶和一种磷酸酶，相反，可以控制这种控制BCAA分解的调节开关。这些分子的平衡决定了BCAAs是否被分解或积累。
“好吧，如果我们把它重新打开怎么办？”怀特问道。“我们可以带走抑制信号，激酶，或添加更多的激活信号磷酸酶。”通过与Drs小组合作，这种方法得到了帮助。达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的David Chuang和Max Wynn发现了一种抑制激酶的药物。
当研究人员抑制激酶或激活磷酸酶时，结果几乎相同。在前驱糖尿病大鼠模型的一周内，激活BCAA分解减少肝脏中的脂肪沉积并改善葡萄糖调节而不改变体重。
“这种特殊的大鼠模型（Zucker脂肪大鼠）是肥胖和代谢疾病的极端模型，所以如果你能在一周内得到改善，这真的很重要，”怀特说。
通过这些实验，杜克大学的研究小组将其研究结果与一种在肝脏脂肪生成中起重要作用的酶联系起来。他们发现这种称为ATP-柠檬酸裂解酶的酶与调节BCAA代谢的相同激酶和磷酸酶相互作用并受其调节。在一系列实验中，他们确定了这三种因素在肝细胞不同部位相互作用的方式和位置。
研究人员与杜克同事马克·赫尔曼（Mark Herman）合作，发现高果糖饮食（如饮用大量含糖苏打）“会导致激酶和磷酸酶水平失衡，这是促进脂肪堆积的更大计划的一部分。肝脏，“怀特说。激酶活性上升，磷酸酶活性下降更坏的家伙，更少的好人导致更多的肝脏脂肪和更差的代谢健康。
“这有助于解释BCAA如何以及为何与导致Ⅱ型糖尿病的脂肪代谢紊乱有关，”Newgard说，他在代谢疾病方面从事BCAA工作已有十多年了。
马萨诸塞州综合医院心脏病中心的临床和转化研究主任Robert Gerszten医师表示，“克里斯‘小组一直是显示其重要性的真正领导者。很久以前就有关于（BCAA）的暗示，但是科学界有点问’什么是推车，什么是马？”Gerszten说，他不是这项研究的一部分。
“越来越多的证据表明，BCAA不仅仅是糖尿病的被动标志物，而且实际上可能在驱动疾病方面发挥作用，”Gerszten说。“它让我们有动力去测试我们饮食中氨基酸摄入量的变化是否值得探索。”
这些研究结果仅限于使用一种动物模型和研究的持续时间短，但怀特乐观地认为其他动物模型的长期研究将证明这一点。“尽管还有许多工作要做，但这有可能成为治疗脂肪肝疾病的新目标，”怀特说。
（选自《麦肯息讯》（医药））