口服抗凝剂(OACs)是降低动脉或静脉血栓发生风险的短期和长期用药选择。口服抗凝剂对于静脉血栓栓塞(VTE)的一级和二级预防,预防非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者的中风和全身性栓塞以及预防急性冠状动脉综合征(ACS)急性治疗后的不良后果均有效。维生素K拮抗剂(VKAs),即华法林,是最广泛使用的口服抗凝剂,可竞争性地抑制维生素K的再循环;维生素K是许多凝血蛋白的必需辅助因子。尽管受欢迎,但维生素K拮抗剂(VKAs)具有严重的缺点,例如药物食物相互作用,并且需要密切监测血液中的药物水平。
在过去的20年中,已经开发出几种具有改进性能的新OAC。这些药物被称为非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOAC),包括直接激活的凝血因子X(FXa)抑制剂和直接凝血酶抑制剂(DTI),它们在凝血级联的不同阶段起作用。
目前的治疗选择
尽管华法林仍在使用,但非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOAC)已越来越多地用作抗血栓形成剂(图1)。达比加群(Pradaxa;勃林格殷格翰公司)于2010年上市,是第一个推向市场的NOAC。Dabigatran在其关键的Ⅲ期试验(RE-LY)中显示出降低NVAF患者卒中和收缩栓塞风险的良好疗效,但该产品的使用,因出血风险的担忧而受到阻碍。尽管勃林格殷格翰公司提供了额外的安全性数据,并且推出了达比加群特定的逆转剂idarucizumab(Praxbind;勃林格殷格翰公司),但达比加群并未完全克服这些担忧。
利伐沙班(Xarelto;拜耳公司/强生公司)和阿哌沙班(Eliquis;辉瑞公司/百时美施贵宝公司)是全球最常用的NOAC。这两种产品都具有多种适应症,可以广泛使用,并且在其NVAF试验中表现出令人印象深刻的功效,即ROCKET-AF(利伐沙班)和ARISTOTLE(阿哌沙班)试验,这两种产品适用于大部分适应症。但是,这两种产品之间存在一些差异,这可能会影响患者和/或提供者的选择。第一个区别是剂量;利伐沙班每天仅给药一次,而阿哌沙班需要每日两次给药。此外,值得注意的是利伐沙班用于治疗深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)时,建议患者在21天后转为每日一次给药。
利伐沙班和阿哌沙班之间的另一个区别是,阿哌沙班是唯一一种在使用华法林的头对头试验中表现出较少大出血事件的抗凝剂。在ARISTOTLE试验中,服用阿哌沙班的患者与华法林患者相比,大出血事件的相对风险降低了31%。虽然所有抗凝剂都有出血风险,但这些数据可以为那些被认为具有高出血风险患者提供一些安慰。
最近上市的NOAC,依度沙班(Savaysa; Daiichi Sankyo),自2015年推出以来,其关注度较低,这主要取决于于两个因素。首先,依度沙班是市场上第四个NOAC,因此市场已经拥挤不堪。其次,依度沙班的初步批准仅限于患有非瓣膜性房颤(NVAF)和肾功能损害的患者。这种标签是不寻常的,因为一般产品通常仅限于肾功能正常的患者。
非瓣膜性房颤(NVAF)目前是NOAC最常见的用途,但NOAC也适用于治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE),或用于预防髋关节或膝关节置换术后的DVT和PE,或用于复发性DVT或PE的患者。依度沙班是唯一尚未用于预防或降低复发性DVT或PE风险的NOAC。
尽管NOAC的适应症范围已经很广泛,但NOAC的制造商仍在继续探索这些药物的其他优势和潜在适应症。正在研究的适应症包括急性冠状动脉综合征(ACS),外周动脉疾病和冠状动脉疾病。
重要的新治疗类别
FXa抑制剂。目前正在开发一些新型抗凝剂(表1)。贝曲沙班(Bevyxxa;Portola制药公司)是一种口服,高选择性,直接FXa抑制剂,被批准用于预防急性内科住院患者的静脉血栓(VTE)。贝曲沙班于2017年6月获得FDA批准,并于2018年1月上市。在APEX关键性研究中,与依诺肝素(6-14天治疗)相比,使用贝曲西班延长治疗35-45天可将VTE风险降低25%,并且VTE危险因素患者大出血几率没有因此增多。早期开发中的FXa抑制剂包括GCC-4401C(Lee's制药公司),一种口服直接FXa抑制剂,最近在美国完成了Ⅰ期试验。
FXIa抑制剂。尽管非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOAC)可减少维生素K拮抗剂的出血风险,但出血仍然是接受这些治疗的患者的主要关注点。FXIa是内源性凝血途径的一个组成部分,与直接FXa抑制剂相比,已成为抗凝治疗的潜在新靶点,进一步降低了出血风险。早期研发中的FXIa抑制剂包括口服FXIa抑制剂BMS-986177(百时美施贵宝公司与杨森公司合作),目前正在多个Ⅰ期研究中进行评估。除口服药物外,胃肠外给药如BMS-962212(Bristol-Myers Squibb),MAA-868(Novartis),BAY1213790(Bayer)和IONIS-FXIRx(Ionis和Bayer)目前处于Ⅱ期开发阶段。
逆转制剂。服用抗凝血剂的患者大出血是导致住院、发病率和死亡率的重要原因。Portola公司用于口服或注射FXa抑制剂的通用逆转剂andexanetα(AndexXa)于2018年5月获得FDA批准,目前正在欧洲药品管理局(EMA)审批。在Ⅲ期关键性研究中,证实了andexanetα可对阿昔帕班和利伐沙班的抗凝血活性逆转,并且在用经历急性大出血的FXa抑制剂治疗患者中,使凝血酶生成恢复到抗凝血前水平。
Ciraparantag(Perosphere)是正在开发的另一种抗凝血逆转剂。于2015年4月获得FDA的快速指定,目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。Ciraparantag在早期研究中证实了依度沙班(Savaysa;日本第一三共制药公司)和依诺肝素钠皮下注射(Lovenox;赛诺菲公司)的完全和持续逆转。
市场指标分析
抗血栓药物在2017年全球销售额达到338亿美元,比2016年增长14%(图1)。在过去的5年中,这类制剂的复合年增长率(CAGR)为10%。NOAC是迄今为止最大的抗血栓药物类别,2017年的销售额为172亿美元(市场份额为51%)。2017年NOAC销售额比2016年增长31%,复合年增长率为44%(2013-2017)。美国NOAC市场占全球销售额的55%,其次是欧洲(28%),日本(8%)和世界其他地区(8%)。利伐沙班领导NOAC市场,全球销售额为76亿美元,2017年增长19%,复合年增长率为37%(2013-2017)。阿哌沙班的销售额为69亿美元,与利伐沙班的差距正在缩小,2017年的增长率为53%,复合年增长率为161%(2013-2017)。达比加群和依度沙班的销售额分别为20亿美元和5.71亿美元。逆转剂idarucizumab的引入对达比加群的使用没有产生重大影响,因为医生可能选择使用阿哌沙班,因为它具有优越的安全性。此外,即使引入逆转剂,医生也不太可能让使用华法林实现稳定止血的患者转换为使用NOAC。
预计NOAC市场将继续增长,因为NOAC在提高安全性,不需要日常监测以及解毒剂可用性方面比维生素K拮抗剂具有优势。这种增长主要由新诊断的患者驱动,而不是由其他抗凝剂转换的患者。华法林比NOAC便宜得多:华法林平均月用药金额为20美元,NOAC为350美元。NOAC未被批准用于ACS,因此无法从抗血小板药物中获取市场份额。肝素类药物主要用于短期预防,NOAC减少了服用这些药物的患者数量。
未来市场的增长预计将比以前慢,原因是NOAC市场非专利药的侵蚀,从达比加群开始,达比加群将在2018年失去美国专利保护,随后在2020年利伐沙班也将失去专利保护。如果在此期间推出仿制药,市场预计将达到220亿美元峰值。
(编译作者:王欣伊)