研究人员开发出了一种基因筛选工具，确定了两种允许流感病毒感染人类肺细胞的关键因素。该技术利用新的基因编辑工具创建了一个修饰细胞库，每个细胞都遗漏了一个不同的基因，使科学家能够看到哪些变化影响他们对流感的反应。这反过来可以确定抗病毒药物的潜在目标。
芝加哥大学的研究人员开发了一种基因筛选工具，确定了两种允许流感病毒感染人类肺细胞的关键因素。该技术利用新的基因编辑工具创建了一个修饰细胞库，每个细胞都遗漏了一个不同的基因，使科学家能够看到哪些变化影响他们对流感的反应。这反过来可以确定抗病毒药物的潜在目标。
“我们目前对流感的治疗手段有限，疫苗的功效不尽相同，而且病毒具有突变的倾向，因此抗病毒药物的效果不佳，”UChicago微生物学研究生Julianna Han说。研究，于2018年4月10日在Cell Reports上发表。“下一波抗病毒治疗将部分针对宿主，因此我们的工作有助于我们更好地了解流感病毒使用的蛋白质和途径。”
Han和Balaji Manicassamy博士，UChicago微生物学助理教授和该研究的资深作者，使用CRISPR / Cas9基因编辑工具，科学家可以选择性敲除或关闭特定基因。他们创建了一个修改过的人类上皮细胞的文库，这些细胞排列在气道上，并且是第一个被流感病毒感染的细胞。每个细胞缺少一个不同的基因，造成近19,000种不同的细胞遗传变异。
研究人员随后将这些细胞暴露于H5N1流感病毒株，这种流感病毒通常称为禽流感病毒。如果病毒能够感染并杀死一个宿主细胞，那意味着它产生的基因和蛋白质在病毒的复制能力中不起作用。如果细胞存活下来，那意味着它的修饰基因组以某种方式使其对病毒具有抵抗力现在它缺少一种病毒依赖的途径来复制并完成其肮脏的工作。
经过五轮将细胞暴露于H5N1病毒后，汉族和曼尼萨米人留下了一系列对流感非常抵抗的细胞。当他们检查这些强壮的幸存者的共同点时，有两个基因脱颖而出。其中一种SLC35A1编码一种蛋白质，可帮助在细胞表面形成流感受体。这是有道理的如果你敲出SLC35A1，病毒不会锁定并感染主机。
第二个基因CIC更耐人寻味。它是先天性免疫系统的负调节器，意味着它有助于关闭细胞对外来入侵者的默认免疫反应。当CIC被关闭时，其他产生抗病毒和炎症反应的基因被允许启动并抵抗病毒，这就是为什么测试细胞缺少抗病毒和流感的原因。
但是，你不能仅仅将CIC这样的基因永久地作为抗击流感的手段。一旦感染消失，身体需要机制来关闭免疫系统。如果没有，它可能会进入超速并损害身体自身的细胞，这是自身免疫性疾病中发生的情况。另一方面，某些癌症可以利用CIC等负调控因子抑制免疫反应，同时肿瘤细胞猖獗。
“通过关闭CIC，我们现在允许表达能够对流感感染作出反应的抗病毒基因，”Manicassamy说。“但它也可能调节自身免疫和某些癌症中的炎症基因表达，这是一种新的转变，可能广泛地适用于除流感之外的其他疾病。”
一旦他们确定了涉及H5N1应答的两个关键基因，汉族和曼尼桑将细胞暴露于其他病原体以发现更多共同点。 CIC对所有流感病毒株和几种RNA病毒或含有RNA基因组的病毒也很重要。这些包括呼吸和非呼吸道病毒，突出CICs的广泛影响。
新的基因筛选过程可用于寻找与感染上皮细胞的不同病毒有关的其他宿主基因。然后，研究人员可以寻找任何目前可用的靶向这些途径的药物，看看它们是否可以用作抗病毒治疗。
最终，韩正在努力了解CIC如何调节其他抗病毒和炎症基因。主机如何打开或关闭CIC？当它发生故障时会发生什么？
“这是通过CIC本身的突变或通过异常调节，”她说。“如果我们能够进一步明确涉及到的是什么，我们可以尝试弄清楚CIC在癌症和自身免疫性疾病中是如何失调的。”
（选自《医药》（适用版））