引起慢性移植物抗宿主病的机制
研究人员报告称，在同种异体骨髓移植（BMT）后，驱动慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的T细胞和B细胞致病性需要MicroRNA-17-92。来自cGVHD小鼠模型的数据显示，通过测定T细胞和B细胞分化和功能，miR-17-92负责cGVHD的发展。抑制miR-17是预防BMT患者中cGVHD的潜在治疗策略。
异基因骨髓移植（BMT）是治疗血癌（如白血病）患者的基本治疗方法。在接受过化疗和放射治疗的患者中，少数癌细胞会留在血流中，使恶性肿瘤复发。
替代宿主骨髓是预防复发的最佳策略，但受者不能总是找到理想的、生物学上匹配的供体。供者匹配程度越低，发生移植物抗宿主病（GVHD）的风险就越高。在GVHD中，供体细胞引发攻击正常组织的免疫应答，导致细胞和分子反应的连锁反应，这增加了这些患者的发病率和死亡率。一个长期以来的问题是如何通过减少GVHD发病率来提高BMT的成功率，同时保持供体细胞的抗肿瘤反应。
微生物学和免疫学Xue-Zhong Yu教授领导的南卡罗来纳医科大学（MUSC）的一个研究小组，与明尼苏达大学的研究人员共同进行的一项新研究表明，一个特定的microRNA家族（miR）称为miR-17-92，负责导致GVHD的T细胞和B细胞致病性。这些发现在2018年3月12日在线发表的一篇文章中得到报道。
GVHD可分为急性（aGVDH）或慢性（cGVHD）。“他们是非常不同的疾病，”文章的主要作者和博士后Yongxia Wu博士解释说。“我们的预防或治疗aGVHD的能力有了很大的提高，但是cGVHD的发病率持续增加。慢性GVHD与aGVHD有着不同的病理生理学和不同的靶器官。尝试寻找cGVHD治疗的目标是一个巨大的挑战，因为更复杂的免疫反应在cGVHD中，以及其细胞和分子机制尚不清楚。”
慢性GVHD的特征是多个器官如皮肤（引起硬皮病）和肺部（引起闭塞性细支气管炎）以及唾液腺、肝脏和肠道的纤维化等的自身免疫样和纤维化改变。由于接受同种异基因骨髓移植后发生cGVHD的患者有30%至70%，缺乏有效的治疗方法是一项尚未满足的重大临床需求。
MUSC团队先前发现，在aGVHD中，miR-17-92在调节CD4T细胞增殖和Th1和Treg分化中起关键作用。基于这项工作，他们决定调查miR-17-92是否调节cGVHD发展中的T细胞和B细胞分化和功能。
“我们决定将我们的aGVHD研究扩展到cGVHD，但没有一个可以反映cGVHD患者临床表现的单一且明确的小鼠模型，”Wu解释说。“不同的患者体验不同的症状，因为cGVHD可以在许多器官中表现出来一些患者有皮肤症状，有些患者有肺部症状。因此，我们决定研究四种不同的cGVHD模型，以更好地理解miR-17-92跨越许多临床演示提供的整体贡献。”
该小组进行了一系列实验，以确定miR-17-92在使用同种异体BMT的小鼠模型调节T细胞和B细胞致病性中的作用，包括已经从aGVHD转变为cGVHD的硬皮病模型、经典cGVHD硬皮病、肺炎症和狼疮样状况。该团队还进行了两项临床翻译研究，以测试药理学阻断miR-17-92是否可能在狼疮样状况和硬皮病cGVHD模型中具有临床相关性。
他们的研究结果证实了miR-17-92介导cGVHD进展的共同机制，即通过调节T辅助细胞分化、B细胞活化、生发中心反应和自身抗体产生。临床翻译研究还发现，miR-17阻断缓解的蛋白尿（在狼疮状况下）和硬皮病症状。
“miR-17-92如何调控T细胞和B细胞的机制非常一致。换句话说，我们在这些模型中没有发现任何重大差异，”Wu说。“因此，我们不仅通过证明miR-17-92与导致cGVHD的T细胞和B细胞反应密切相关，而且还发现阻断miR-17基本上减少cGVHD症状。这令人兴奋，因为它提供了强有力的证据，证明这种miR可能是异基因骨髓移植后控制cGVHD的良好靶点。”
尽管miR-17-92已经得到很好的研究，但它在cGVHD发展中的作用从未被定义过。由于cGVHD与某些自身免疫性疾病具有相似的病理生理学，因此这些发现可能有助于开发新疗法和其他疾病的预防性疗法。
“我们很高兴发表这项研究，因为我们希望临床研究小组能够受到启发，将我们的研究结果进一步在患者身上进行，”吴说。
与此同时，Yu领导的MUSC团队将继续他们的工作，并试图通过研究其他miR是如何参与调节同种异体BMT过程中的T细胞和B细胞功能来扩展目前的发现。
（选自《医药》（适用版））