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2018年8月13日

揭开了免疫系统的秘密武器

根据澳大利亚近期在世界领先的科学杂志上发表的研究报告,免疫系统的“坏苹果”也是它的秘密武器。

悉尼Garvan医学研究所的科学家首次发现,免疫系统中的一些“不良”抗体,其通常因为可以伤害人体而“沉默”,可以为抵御侵入微生物提供重要保护。这项研究是在老鼠身上进行的。

已知“不良”抗体会对人体自身组织产生反应,并可能导致自身免疫性疾病。出于这个原因,曾经认为它们被免疫系统抛弃,或者它们长期处于非活动状态。然而,这一新发现首次显示,“坏”抗体经历了一个快速“赎回”的过程,并在身体面临其他抗体无法解决的疾病威胁时激活。

因此,“被救赎的”抗体不再威胁身体,而是成为对抗疾病的强大武器,特别是通过伪装自己,使自己看起来像正常的身体组织而针对逃避免疫系统的疾病。

Daniel Christie教授(Garvan免疫学部)共同领导新研究的Chris Goodnow教授表示,这些新发现将从根本上改变人们对免疫系统如何保护我们的想法。

“我们曾经认为有害的抗体被身体丢弃,就像桶里的一些坏苹果一样,没有人知道你可以从一个‘不好的’抗体开始,并使其变好。

“从这些新发现来看,我们现在知道每种抗体在打击侵入微生物方面都是宝贵的,而这种新的认识意味着‘坏’抗体是开发HIV感染疫苗和其他在身体中进行卧底的疾病的宝贵资源。”

这项研究得益于法案和帕特里夏·里奇基金会的慷慨解囊以及国家卫生和医学研究委员会(澳大利亚)的资助。

执行免疫系统最艰巨的任务。

这项新研究似乎解决了一个令科学家长达数十年困惑的长久之谜:免疫系统如何攻击入侵的微生物,这些微生物看起来几乎与人体自身的分子相同,同时又不会对身体造成攻击?

弯曲杆菌、艾滋病病毒等是免疫系统特别有问题的靶点,因为它们已经发展成与身体自身分子几乎相同的物种;他们是‘披着羊皮的狼’。这使得免疫系统难以攻击它们,因为它有系统地避免使用可以攻击“自我”的抗体。

为了了解免疫系统如何识别这些“披着羊皮的狼”,来自加尔万研究所的科学家们对血液中神秘的免疫细胞军队进行了调查。

‘坏’抗体藏在沉默的B细胞内。

沉默的细胞部队包含数以百万计的免疫细胞,即B细胞,它们产生抗体以对抗疾病。不过与其他B细胞不同,这支军队的细胞对身体构成危险。这是因为它们可以制造‘坏’抗体,其可以攻击‘自我’并导致自身免疫性疾病。出于这个原因,他们被保持在一个长期的沉默状态(被称为无能)。

克里斯古德诺教授在30年前发现了沉默的细胞,并从此开始了解它们的功能。

“关于这些细胞的一个大问题是它们为什么出现在这些细胞中,并且数量如此之多,”古德诺教授说。“为什么身体保持这些细胞的抗体对健康构成真正的风险,而不是像我们曾经认为的那样完全摧毁它们?”

新的研究结果似乎回答了这个问题,表明军队中的选定细胞可以被重新唤醒来与入侵者作斗争,但只有当他们的‘坏’抗体被制好的时候。

“我们已经证明,这些沉默的细胞确实有一个关键的目的,”Garvan的一名博士生Deborah Burnett说,他的研究工作构成了该研究的基础。“远离没有理由的‘堵塞’免疫系统,使其重新提供武器糟糕的苹果变为不错的效果,来打击入侵者,其‘披着羊皮的狼’战术使得免疫系统的其他细胞几乎不可能与它们作战”。

三个微小的DNA变化由坏变得非常精彩。

研究人员利用先进的临床前小鼠模型(由Rob Brink教授(免疫科)及其团队开发的),研究人员发现,沉默的细胞在遇到与‘自我’非常相似的入侵者时会产生抗体。

最重要的是,在细胞攻击之前,它们制造的抗体首先通过对其DNA序列的微小改变而被赎回。这确保了每个细胞不再攻击“自我”的抗体,但迅速成为反对入侵者5000倍的强效武器。

值得注意的是,在测试的模型系统中,只需要3DNA变化就可以将抗体从危险细胞转化为有效的抗病毒武器:第一个改变是阻止抗体与“自我”结合,另外两个改变是增加它们专门绑定入侵者的能力。

在原子级别上,酒窝会产生差异。

在澳大利亚同步加速器进行的实验中,研究小组展示了这3DNA改变如何以确定的方式重新排列抗体的提示,使其在识别外来分子方面变得更好,而且在识别‘自我’时变得更糟。特别地,被赎回的抗体整齐地围绕在纳米级‘酒窝’周围,这种‘酒窝’存在于外来分子上但不存在于自身上。

Christ教授说:“这项研究让我们走上了一段令人兴奋的旅程。我们不仅发现了一种新的免疫力,我们还能够确切地证实一个坏的抗体如何能够变得更好。

“至关重要的是,这些已被赎回的抗体决不是一种退步选择。事实上,我们的发现显示出相反的结果,通过调整‘不良’抗体产生的抗体甚至可能比通过已建立的途径产生的抗体更好。”

迈向更好的疫苗。

Christ教授说,我们的研究结果表明,那里有一整类B细胞沉默的B细胞,可能用于疫苗开发,而且我们迄今为止基本上被忽视了。

伯内特博士补充说:“我们希望,研究人员将来不会忽视这些沉默的B细胞群体,而是在他们开发疫苗的时候考虑瞄准这些细胞,特别是针对艾滋病毒这样的目标,这些目标将自己伪装成‘自我’。

(选自《医药》(适用版)

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