北卡罗来纳大学医学院的科学家和合作者第一次解决了与吗啡衍生物结合的活化的κ阿片受体的晶体结构。然后，他们创造了一种新的药物样化合物，只激活该受体，这是开发新型止痛药物的关键步骤。
“细胞”期刊上发表的这项研究表明，创造阿片类药物的途径可以减轻疼痛，而不会在阿片类流行病的中心造成严重的副作用。
目前，大多数阿片类药物与细胞表面的几种阿片受体结合，这是阿片类药物缓解剧烈疼痛的主要原因之一，也会引起恶心，麻木，便秘，焦虑，严重依赖等多种副作用，幻觉甚至死于呼吸抑制。
高级作者，北卡罗来纳大学教堂山分校药理学教授Michael Hooker杰出蛋白质治疗学和翻译蛋白质组学教授Bryan Roth博士说：“为了创造更好的阿片类药物，我们需要了解它们的受体结构。“直到最近，这是不可能的，但是现在我们知道了活化的κ阿片受体的结构，而且我们表明我们可以使用这种结构来制造一种比目前的阿片类药物更好的性质的药物化合物。
这项工作是在罗斯实验室的细胞培养中完成的，未来研究人员将在动物模型中测试这个和相关的化合物。此外，利用κ阿片受体（KOR）的详细结构，Roth的实验室和其他科学家可以开发其他对特定阿片受体具有高度选择性的药物样化合物，现在该结构可用。
罗斯说：“每年有数万人服用阿片类药物，因此我们需要更安全和更有效的药物来治疗疼痛和相关疾病。“其中一个重要的想法是针对KORs，因为与其结合的少数药物不会因过量而导致成瘾或导致死亡，这些副作用主要与μ阿片受体的作用有关。
打击KORs的药物可能会有其他副作用，如幻觉和烦躁不安，对焦虑和抑郁相关的生活不安或不满的一般状态。这就是为什么科学家需要知道这种受体是如何被激活的，找出将化合物与KOR结合以减轻疼痛的最佳方法。
罗斯实验室的两名博士后导致了这项工作，第一作者陶澈博士和相关作者丹尼尔·瓦克博士，他与北卡罗来纳大学和世界各地的其他几位科学家合作。
受体是细胞表面的蛋白质。目前，市场上约有40@的药物靶向G蛋白偶联受体，或GPCR，如KOR。通常情况下，科学家已经用一种称为X射线晶体学的技术解决了蛋白质的化学结构。他们首先找出迫使蛋白质凝聚成紧密堆积的晶格，然后在晶体上拍摄X射线，并根据X射线束如何改变方向来计算蛋白质结构的最好方法。但用阿片受体做这个是非常困难的，因为它们非常小而细腻，而且当绑定到配体或类似药物的化合物时，并不坐静。科学家想要看到激活的受体的结构的确切时刻是，当它被绑定到一个化合物，然后会导致生物效应，就像一把钥匙打开一扇门。
为了克服这个困难，Wacker，Che和他的同事使用了脂质立方相结晶，将KOR分子悬浮在专门设计的水脂混合物中，然后慢慢地除去水。然后，为了确定受体完全静止，研究人员采用了各种各样的实验技巧，包括使用一种微小的抗体来“支撑”与受体结合的活性状态的受体，一种衍生物由纪念斯隆凯特琳癌症中心的Sush Majumdar博士创建的吗啡。Che从中找出了这个名为MP1104的衍生物，然后他从同一类毒品中筛选了几十个类似的候选人。
一旦他们掌握了晶体结构，Che，Wacker和同事就可以看到受体的哪个部分对于与药物样化合物结合是重要的。由Vsevolod Katritch博士领导的南加州大学的合作者使用配体的计算机模型来查看哪些部分可以进行化学修饰以使配体更可能紧密地结合KOR而不结合其他受体。经过这些修改，他们合成了一种新化合物，并在实验室测试中显示，它对KORs是非常有选择性的。
Wacker说：“现在我们对于我们必须探索的方向有了更好的了解，才能创造出一种选择性的药物来激活只有κ阿片受体。
Che补充说：“现在可以根据这种活跃的KOR结构的发现设计新药，并调整它们以达到理想的疼痛缓解效果。”
（选自《麦肯息讯》医药）