科学家本周表示，现在可以从头开始创建复杂的，定制设计的跨膜蛋白。这项由华盛顿大学蛋白质设计研究所分子工程师领导的研究成果将使研究人员能够创造出在自然界找不到的跨膜蛋白来执行特定的任务。
在生活世界中，跨膜蛋白被发现嵌入所有细胞和细胞器的膜中。它们对他们正常运作至关重要。例如，许多天然存在的跨膜蛋白质充当特定物质穿过生物膜移动的关口。一些跨膜蛋白质接收或传输细胞信号。由于这种作用，许多药物被设计用于靶向跨膜蛋白并改变其功能。
“我们的研究结果为多分子膜蛋白的设计铺平了道路，这种蛋白可以模拟自然界中发现的蛋白质或具有完全新颖的结构，功能和用途，”华盛顿大学医学院教授生物化学和大学研究所所长大卫贝克说。领导该项目的Protein Design公司。该研究报告刊登在3月1日的“科学”杂志上。贝克实验室高级研究员鲁培龙是该论文的第一作者。
但了解跨膜蛋白如何组合以及它们如何工作已被证明是具有挑战性的。因为它们在嵌入细胞膜的同时起作用，跨膜蛋白已被证明比在水溶液中运作的组成细胞胞质或细胞外液的蛋白更难研究。
在这项新研究中，Lu和他的同事们使用了一个计算机程序，这个程序在Baker实验室开发并称为Rosetta，它可以预测蛋白质合成后折叠成的结构。蛋白质的结构是至关重要的，因为蛋白质的结构决定了它的功能。
蛋白质的形状由构成蛋白质链的氨基酸之间以及氨基酸与周围环境之间的复杂相互作用形成。最终，蛋白质呈现最佳平衡所有这些因素的形状，以便蛋白质达到尽可能低的能量状态。
Lu和他的同事使用的Rosetta程序可以通过考虑这些相互作用并计算最低的整体能量状态来预测蛋白质的结构。该程序为氨基酸序列创建数以万计的模型结构并确定能量状态最低的模型结构并不罕见。所得到的模型已被证明能够准确地表示该序列在本质上可能会呈现的结构。
确定跨膜蛋白的结构是困难的，因为跨膜蛋白的一部分必须通过膜的内部，其由称为脂质的油性脂肪制成。
在含水液体中，具有极性侧链的氨基酸残基（在某些生理条件下可以带电荷或参与氢键结合的成分）倾向于位于蛋白质表面，在那里它们可以与水相互作用，对它的分子负电荷和正电荷。结果，蛋白质上的极性残基被称为亲水性，或“爱水”。
另一方面，非极性残基往往被发现填充在远离极性水性流体的蛋白质核心内。这样的残基被称为疏水性或“害怕水”。因此，蛋白质的嗜水和遇水残留物与周围水状液体之间的相互作用有助于驱动蛋白质折叠并稳定蛋白质的最终结构。
然而，在膜中，蛋白质折叠更复杂，因为膜的脂质内部是非极性的，即它没有分离电荷。这意味着要保持稳定，蛋白质必须在其表面上放置非极性，害怕水分的残留物，并将其极性，喜爱水分的残留物包裹在里面。然后它必须找到一种方法来通过在其核心内的亲水残基之间建立键来稳定其结构。
Lu说，解决这个问题的关键是应用贝克实验室开发的方法来设计蛋白质，这样极性的亲水性残基就足以形成极性 - 极性相互作用，从而可以将蛋白质从内部结合到一起。
“将这些”埋入氢键网络“放在一起就像拼凑了一个曲线锯，”贝克说。
通过这种方法，Lu和他的同事能够通过使用多达215个氨基酸，在细菌和哺乳动物细胞内制造设计的跨膜蛋白。所得到的蛋白质被证明是高度热稳定的并且能够在膜上正确定位自己。像天然存在的跨膜蛋白一样，蛋白质是多通的，这意味着它们可以多次穿过膜，并组装成稳定的多蛋白复合物，如二聚体，三聚体和四聚体。
“我们已经表明，现在有可能准确设计可在细胞中表达的复杂的多通道跨膜蛋白，这将使研究人员能够设计出具有全新结构和功能的跨膜蛋白，”Lu说。
（选自《麦肯息讯》医药）