一种实验化合物减少了阿尔茨海默病中涉及脑细胞死亡的毒性蛋白质的产生。
一项新的研究结果表明，改善脑细胞中细胞蛋白质的运输为治疗方，甚至预防阿尔茨海默病提供了新的可能性。
研究人员发现，一种增强细胞内蛋白质穿梭作用的化合物减少了与脑细胞死亡有关的两种蛋白质的前体产生。
脑细胞的损害和破坏是这种常见的痴呆形式的基础。
这种疾病影响了超过500万美国人。它会导致记忆、思考、寻路和推理技巧丧失以及其他虚弱的问题。随着时间的推移，这种疾病会变得更糟。老龄化是一个主要的风险因素。
阿尔茨海默病患者的脑组织表现出两种蛋白质的聚集。一种淀粉样蛋白β积聚在脑细胞外；另一种称为Tau蛋白，收集在细胞内。这两种毒性蛋白都被认为会导致阿尔茨海默症中出现的脑细胞死亡。
最近的研究表明，这些蛋白质由于在细胞内携带蛋白质的系统中的缺陷而积累。蛋白质以膜结合包装运输，称为核内体。
穿梭细胞周围的系统是内体网络。为了正确处理、消除或回收蛋白质，该系统必须正确运行。
在本周报道的新研究中，威斯康星大学医学领导的研究团队使用了干细胞创建的人类脑细胞。结果显示，促进内体网络功能的化合物显著减少了淀粉状蛋白β和Tau蛋白前体的产生。该研究将于3月1日在线发表《干细胞报告》杂志上。
主要作者是西雅图威斯康星大学医学院病理学助理教授Jessica Young。她是威斯康星大学干细胞与再生医学研究所的成员。
她指出，研究结果表明，通过发现药物或其他疗法，如基因治疗，靶向内体网络中的缺陷可能是针对阿尔茨海默病的有前景的策略。
在这项研究中，Young和她的同事从阿尔茨海默病患者和无痴呆症状的患者身上获得了皮肤细胞。由于所有人的细胞共享相同的基因组，来自患有阿尔茨海默病患者的皮肤细胞将含有影响患者脑细胞的相同的基因突变。
然后研究人员通过重新编程它们以充当干细胞来“重置”皮肤细胞。称为诱导多能干细胞的这种细胞能够发育成任何细胞类型。
因此，Young和她的同事能够创造出与他们收集皮肤样本的患者具有相同基因构成的神经元。
来自阿尔茨海默症患者的实验室生长的细胞具有产生过量的淀粉样蛋白β和Tau蛋白前体的相同倾向，Tau蛋白前体在患有该疾病的人的脑细胞中可见。这使得研究人员能够在这些干细胞衍生的神经元中测量淀粉样蛋白β和Tau蛋白的产生。
研究人员想要了解在实验室环境中增强内体网络功能是否会影响人类细胞中的β淀粉样蛋白和Tau蛋白。
科学家测试了一项动物研究中显示的化合物，以稳定和促进称为逆转聚体的蛋白质组装的功能。
逆运复合体是指导核内体“包装”在内体网络中如何运送到正确的目的地的关键角色。
Young说：“网络可以被认为是一种美国联合包裹服务公司，其中逆运复合体蛋白作为包装标签。
研究人员发现，这种名为R33的化合物确实增强了逆运复合体的功能。这导致产生淀粉样蛋白β和易于聚集tau蛋白的形式——磷酸化Tau的产量显著降低。
研究人员还利用这些细胞测试了β淀粉样蛋白产生驱动磷酸化Tau产生的假说。
两种蛋白质的积累似乎紧密相关。科学家们使用基因编辑工具CRISPR来创造没有必要的淀粉样蛋白前体的细胞。尽管如此，R33化合物仍能有效地降低荧光物质Tau。该结果表明，该途径可能在没有淀粉样蛋白β的协助下起作用。
“研究结果表明，上游的某些物质会独立影响β淀粉样蛋白和磷酸化Tau的生成，”Young说。“因此，我们将继续努力的是使用这些细胞系来确定这种上游缺陷可能是什么，以及它是否也可能成为治疗老年痴呆症的新疗法的目标。”
Young指出，科学家之间的合作正在推动阿尔茨海默病研究领域的发展。
在与威斯康星大学医学团队合作的这个项目中，有Lawrence S.B. Goldstein在加利福尼亚大学圣地亚哥分校进行初步研究，并在其中产生阿尔茨海默病患者的细胞和对照皮肤细胞和成纤维细胞；哥伦比亚大学的Scott Small和威尔康奈尔医学院的Gregory Petsko，两人都是R33分子的初始工作者。
（选自《麦肯息讯》医药）