芝加哥大学的癌症临床医生和研究人员Tom Gajewski，在15年前对人类肠道的研究中获得一个与肠道无关的发现。彼时，他和他的团队正在进行晚期黑色素瘤患者的肿瘤活检组织研究。研究者注意到，这些患者分为两类：一类患者肿瘤中遍布免疫T细胞，这些细胞能够发现和杀死包括肿瘤在内的外来实体，另一类患者肿瘤中没有免疫T细胞。Gajewski想了解为什么一些人的免疫系统具有天然抗肿瘤反应，而其他人则没有。这种差异可能归因于肿瘤差异或患者免疫系统的遗传差异，或者可能与恶性肿瘤生长的环境有关。最后一个想法一直停留在理论阶段，直到9年前，研究者发现小鼠肠道中的某些细菌种类可以刺激某些T细胞的增加。如果刺激过度，免疫细胞可能引起炎症相关的自身免疫反应，导致类风湿性关节炎或其他疾病。Gajewski报道了这项工作和想法，这一发现可能使人类从中受益。

Gajewski找到了生活在肠道内的数千种微生物（统称为肠道微生物群）会影响免疫系统对肿瘤反应的可能性。他参加了一个新类别即免疫检查点抑制剂抗癌药物的临床试验，这些药物可以带来非常好的结果。该试验使用结合在T细胞上分子的抗体，这些抗体通常会消除细胞分裂活性和能力从而抑制T细胞数量的增加，影响T细胞抗肿瘤活性。

第一个检查点阻断抑制剂在2011年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗晚期黑色素瘤。检查点阻断抑制剂目前已被批准用于多种肿瘤类型，包括肺癌，肾癌和膀胱癌。这些药物通常以T细胞表面蛋白质即程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其存在于免疫细胞和某些肿瘤细胞上的结合配体PD-L1为靶向。在正常情况下，一旦T细胞帮助抵抗体内感染，PD-1和PD-L1的结合就会抑制T细胞免疫活性，以控制免疫反应的强度和持续时间，最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害。但是癌细胞可以影响这一调节机制以减少T细胞对于肿瘤的攻击活性。

检查点抑制剂对一些患者来说是一种福音，可以缓解癌症症状，将患者寿命由几个月延长至几年。对于某些癌症如黑素瘤，检查点阻滞抑制剂的反应率可高达50%。对于其他癌症类型，成功率要低得多。约有15%的头颈部肿瘤受体对检查点阻滞抑制剂有反应。

为了测试肠道微生物群如何在对抗癌症的天然免疫反应中发挥作用，Gajewski的实验室比较了两种不同条件下培育的基因相同的实验室小鼠，其中一些来自缅因州Jackson实验室，另一些来自纽约Taconic生命科学公司。在不同环境中饲养，赋予小鼠不同的肠道微生物群。Gajewski团队将两组小鼠植入相同类型的黑色素瘤，但Jackson实验室的小鼠肿瘤生长速度更慢，相对于Taconic生命科学公司的小鼠对检查点抑制剂的反应也更好。然而，当研究者消除动物肠道微生物的差异时（将两种小鼠混合喂养或给予小鼠粪便微生物群移植即FMT），两组小鼠之间肿瘤生长的差异也被消除了。2015年，Gajewski小组研究报告说，他们已经将这种效应归因于肠道微生物双歧杆菌。

同一年，法国Gustave Roussy癌症中心Laurence Zitvogel实验室在不同小鼠肿瘤模型中的研究显示，某些肠道微生物与免疫检查点抑制剂的免疫刺激作用有关。在试验中，在无菌环境中饲养的小鼠或者用抗生素治疗消灭了肠道微生物的小鼠对免疫治疗没有反应，接受过上述处理然后在肠道中接种类杆菌微生物菌株的小鼠对免疫治疗也没有反应。

最大的问题是这些结果是否适用于癌症患者。休斯顿的MD Anderson癌症中心癌症免疫学研究实验室的Jennifer Wargo提到他们在2014年的一次科学会议上看到Gajewski实验室的初步发现时被震惊，并询问他们是否已经在病人身上研究过这种现象。当时，Gajewski的实验室已经开始对患者的粪便样本进行处理，但样本仍在冷冻室中等待分析。

会议结束后，Wargo仍感到振奋，随后便开始收集黑色素瘤患者的粪便样本。之后，Wargo实验室对43名接受抗PD1检查点抑制剂治疗前后的黑色素瘤患者，进行了肠道微生物测序。那些治疗前粪便中细菌种类更丰富的患者比其他组患者，在整个肿瘤中拥有更多的T细胞，并且他们对免疫治疗的反应也更加频繁、效果更好。

Wargo为肠道菌群与免疫反应之间的联系提供了进一步的证据，其研究表明接受来自对PD-1抗体有反应的患者的肠道微生物的无菌小鼠，相对接受对免疫治疗无反应患者肠道微生物的无菌小鼠，大大减缓了黑素瘤生长速度。给予小鼠免疫治疗响应者粪便微生物群移植（FMT），检查点抑制剂可导致肿瘤进一步萎缩，效果优于在接受对免疫治疗无应答的癌症患者体内转移肠道微生物小鼠中观察到的结果。Gajewski和Zitvogel的实验室进行了类似的人 - 鼠粪便微生物移植的试验。两个实验室都发现将检查点抑制剂应答者的微生物群转移给黑色素瘤小鼠的优势，Zitvogel的实验室还发现了对肉瘤小鼠的治疗益处。

有其他研究者指出这些来自患者微生物的重要研究，表明可以直接调节肠道菌群以影响免疫治疗反应。

在后面的几个月中，Gajewski，Zitvogel和Wargo都报告了他们的发现，目前临床试验正在进行中，观察给予肠道微生物，是否能够提高检查点阻滞抑制剂对癌症患者的疗效。Wargo认为这些研究对于其他类别免疫治疗药物的影响潜力远远超过了抗PD-1抗体。

肠道微生物

2012年人类微生物组计划的完成创造了一个平衡微生物生态的蓝图，建立了一个人体内生物的名册。几家初创公司开始将微生物包装成口服药物，用于治疗肠易激综合征、癫痫、糖尿病等疾病，所有这些疾病都与肠道微生物的不平衡有关。

到目前为止，微生物处理方面的最成功的案例是用FMT（粪便微生物群移植）来治疗难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）感染。FMT仍然是有效的疾病研究治疗方法，FDA仍在研究如何调控这种益生菌形式。早期移植是将未经处理的、均质化的粪便通过灌肠或内窥镜递送。在较新版本的FMT中，粪便的微生物群部分被分离出来，包装成丸剂吞服。

治疗癌症是益生菌和FMT的下一个研究前沿。其研究的核心理念是肠道微生物与检查点抑制剂配合使用，以改善后者的功效。Wargo与加利福尼亚州Parker癌症免疫治疗研究所一起，正在与位于马萨诸塞州剑桥的Seres Therapeutics公司合作，在临床试验中测试口服递送的细菌孢子混合物SER-401。Wargo对患者肠道微生物组成的分析，为选择哪些种类微生物被纳入SER-401提供了建议。根据Wargo的报道，试验把即将接受PD-1治疗的转移性黑素瘤的患者随机分配到三个治疗组中：用SER-401治疗组，安慰剂组以及FMT治疗组，微生物种群来自健康捐献者的有益菌群，以及在接受相同的抗PD1治疗后，肿瘤缩小的癌症患者。

Seres正在从预先筛选的健康个体的粪便中采集孢子形成细菌。“我们相信这是一个生态问题，为了产生影响，我们需要建立一个微生物联盟，”Seres首席科学官David Cook说。该试验将于今年晚些时候开始。

在计划于今年开始的另一项试验中，Gajewski与位于剑桥的Evelo生命科学公司合作，测试包含冻干单一双歧杆菌菌株的药丸是否可以提高检查点封锁抗体的功效。这种方法建立在这样一个事实上，即Gajewski不仅在黑色素瘤小鼠中看到双歧杆菌的益处，而且他的研究小组发现癌症患者中双歧杆菌越多，对免疫治疗相关的反应越好。

EverImmune生物技术公司的共同创始人Zitvogel还致力于将细菌封装在胶囊中给予接受检查点抑制剂的癌症患者，但是她尚未透露具体细节或试验计划。与此同时，其他公司也在研究浓缩的细菌药丸。位于马萨诸塞州剑桥的Vedanta Biosciences公司计划于2019年开始首次人体试验，使用最初在健康人的肠道中鉴定的实验室培养菌株治疗癌症。

有业内人士指出，肠道微生物群在传染病中具有重要作用。下一个前沿是针对癌症，自身免疫疾病和过敏症的肠道微生物群。

研究中的问题

Gajewski等研究者在免疫治疗应答者肠道中发现的肠道微生物种属之间存在一些重叠。在UT Southwestern的Andrew Koh实验室的另一项小型研究也发现了对检查点抑制剂有应答的黑素瘤患者中存在相同的肠道细菌物种。他们说，不同肠道种群的存在，是因为饮食和其他环境因素的差异，并且很可能还存在每项研究中物种鉴别技术的差异。肠道微生物的差异使得挑选一种或两种微生物作为癌症患者的治疗药物具有挑战性。

肠道微生物增加免疫系统抗癌活性的机制仍然是一个谜。目前主要有三种假说：第一种理论是细菌可以激活肠道免疫细胞的丰度，然后在淋巴结内循环并与T细胞相互作用。第二种理论是，微生物本身也可能在整个身体内传播，并与免疫细胞接触。第三个理论是，微生物的代谢物，而不是微生物本身，可以穿越肠道并与免疫成分相互作用，最终得到更大的抗肿瘤T细胞活性。

鉴于有许多免疫治疗应答者拥有相同的微生物，斯坦福大学研究癌症微生物作用的肿瘤学家Ami Bhatt认为，癌症患者的益生菌治疗应包括肠道微生物的多样化组合。癌症微生物界的许多人认为最终可以用微生物X和Y作为益生菌这样简单的答案来帮助治疗癌症，但这些所谓“新研究”降低了这种治疗方法的积极性。

由于肿瘤和治疗的原因，癌症患者可能已经有了肠道微生物群落。研究表明，癌症患者相对健康人群更难从感染以及抗生素治疗中恢复过来。

随着小鼠数据和一些患者数据的积累，关于抗生素对免疫疗法影响的担忧正在增加。Zitvogel的数据和2013年美国国家癌症研究所的数据显示，用抗生素消灭肠道菌群或无菌喂养小鼠实现肠道无菌，均可降低免疫治疗和化疗的疗效。在2017年11月发布的一项新研究中，Zitvogel的小组研究向抗生素治疗的小鼠，加入被清除的细菌是否可以改善疗效。给用抗生素消灭肠道微生物群的黑色素瘤小鼠模型，饲喂与患者免疫治疗反应高度相关的肠道菌群，可恢复动物肿瘤内的T细胞及其对抗PD-1治疗的应答。

同样在这项新研究中，Zitvogel发现69名患有膀胱癌，肾癌或肺癌晚期的患者在接受检查点抑制剂治疗期间，接受抗生素治疗的患者生存时间明显短于180名患有相同癌症治疗并且接受相同检查点抑制剂治疗，但没有接受抗生素治疗的患者。

由于相当数量的癌症患者都需要接受抗生素治疗，以抗感染或预防机会性病原体，新研究表明至少在免疫治疗的患者中需要更谨慎地使用抗生素。有研究肠道微生物群在抗癌方面作用的研究者认为，避免在使用检查点抑制剂的同时使用抗生素是这些研究的直接结果。

由于受到如此多的关注，研究者希望正在进行的临床试验可以收集到能够阐明微生物学与癌症免疫学相结合相关机制的有价值的数据。这个领域还处于萌芽阶段，人体试验需要仔细收集有助于解开微生物诱导癌症免疫力机制的数据。

（编译作者：王欣伊）