渐进性肾病，无论是由肥胖、高血压、糖尿病或罕见的基因突变引起的，通常都有相同的结果:负责过滤血液的细胞被破坏了。由麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)、布里格姆(Brigham and Women’s Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员领导的研究小组在《科学》(Science)杂志上发表了一篇报告，描述了一种预防这些基本肾细胞死亡的新方法。研究人员研究了多种肾脏疾病的动物模型，发现了一种可以阻止过滤细胞流失和恢复肾功能的化合物。这项研究的灵感来自于对这种疾病的一种基因形式的调查，它有可能影响到数百万患有渐进性肾病的患者的治疗研究。
“我们最终试图创造出一种能够保护肾脏中这些关键过滤细胞的药物，”布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)副教授、哈佛医学院(Harvard Medical School)助理教授安娜·格雷卡(Anna Greka)说。“我们从基因疾病的生物学角度来研究这个问题，我们认为已经发现了一个可能是肾衰竭的共同途径——以及治疗它的潜在方法。”
肾脏疾病的治疗方案很少，而且在过去的40年里，新药开发几乎没有进展。接受移植的病人通常会经历并发症，大多数病人最终死于透析。值得注意的是，美国的透析治疗费用是每年500亿美元，这使整个国家卫生研究院的预算相形见绌。
为了解决这个问题，格雷卡和她的同事们开始了他们的研究，他们用一种罕见的基因型肾病进行了研究，并利用老鼠模型，开始了解与器官退化有关的基因、蛋白质和途径。肾损害的特征是过滤细胞的丧失，或者是“足细胞”，通常是在血液中保留必需的蛋白质并过滤掉毒素。当这些细胞被破坏时，血液中的蛋白质开始扩散到尿液中，一种叫做蛋白尿的症状。
之前的研究表明，这种疾病的基因突变激活了一种叫做Rac1的蛋白质。Greka的团队发现Rac1在一个破坏性的反馈回路中激活了一种叫做TRPC5的蛋白质。在患病的肾脏中，TRPC5导致钙离子流入足细胞，最终破坏了它。研究人员设计并测试了多种化合物，以找到一种能阻止这一过程的化合物，并鉴定出一种名为AC1903的小分子(以安娜·格雷卡(Anna Greka)和合著者，内布拉斯加州大学药学院(University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy)的科里·霍普金斯(Corey Hopkins)命名)，看起来很有前途。
在一种遗传性大鼠肾脏疾病模型中，AC1903保护了肾脏的过滤细胞。甚至当动物在疾病的晚期开始治疗时，AC1903也能防止进一步的podocyte损失和抑制蛋白尿，表明恢复了肾功能。
格雷卡说:“我们可以从字面上计算足细胞数量，并看到细胞是通过这种疗法保存下来的。”“我们从遗传学中了解了这一途径，然后针对细胞生物学进行了研究。”
但团队并没有就此止步。研究人员预测，TRPC5机制可能在其他类型的进行性肾脏疾病中扮演类似的角色，即使在这种情况下，破坏性的反馈回路是由慢性疾病如高血压引起的，而不是特定的基因突变。
该研究小组在一种由高血压引起的肾脏疾病的老鼠模型中测试了AC1903，结果发现了同样的结果:治疗方法保留了肾足细胞，阻止了器官的衰竭，甚至是在晚期疾病中。
结果表明，TRPC5通道由多种肾脏压力源激活，TRPC5抑制剂可能能够广泛地防止肾脏过滤器的破裂。这些化合物可以成为进展性肾脏疾病急需的、基于机械的治疗方法的基础。
Greka说:“即使在我们看到这种快速咆哮的可怕疾病后，我们也能防止这些大鼠模型的进一步损伤。”“当然，我们现在需要在患者的临床研究中测试TRPC5抑制剂，但结果非常令人兴奋。”这一领域已经等了很长时间——实际上是几十年——以基因为灵感、以机械为基础的疗法。我很高兴我们的团队做出了最终接近现实的贡献。
（选自《麦肯息讯》）