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2018年2月12日

2017年药学重要进展

在过去的2017年中大量的研究取得突破性进展,找到新的生物学和药学靶向。以下是2017年一些令人兴奋的生物医学进展。

免疫治疗—获得选择性

免疫治疗可在在临床治疗中发挥作用,但疗效呈多元化,医生缺乏生物标志物来可靠地预测哪些患者将获得益处,并且免除不必要的不良副作用。2017年,美国的两项研究报告了临床试验的结果,在试验中复发的晚期黑色素瘤患者和携带微卫星不稳定肿瘤的患者接受了抗PD-1抗体pembrolizumab的治疗。

对黑色素瘤患者的研究首先揭示了,肿瘤大小与抗PD-1抗体重新激活CD8+ T细胞能力之间的关系(抗PD-1抗体重新激活CD8+ T细胞可以产生抗肿瘤免疫应答),其中各参数的比例被定义为重新激活评分,可以用来预测治疗6周后的临床反应。尽管这种指标间的关系需要在更大的患者群体中进行验证,但该研究提供了一个可衡量的指标,以区分哪些临床有效的免疫恢复,能够改善那些应该接受其他治疗患者的预后。另一项研究,详细介绍了一项为期3年的临床试验的结果,这项研究招募了86名患有12种不同类型肿瘤的患者,这些患者的肿瘤全部缺乏DNA修复机制。先前的研究已经将肿瘤中突变的增加率与对免疫疗法的响应提高率相关联。但是,这项研究首次证明了生物标志物预测对免疫检查点阻断的临床反应的相关性。这项研究的结果是在美国食品和药物管理局(FDA)批准pembrolizumab用于任何组织类型的MSI肿瘤后不久公布的。

进一步的研究将阐明为什么一些MSI肿瘤患者对pembrolizumab有反应,而另一些则没有,以及“重新激活评分”在免疫原性较小的肿瘤中是否仍然能发挥作用,或者是否有其他参数可以改善。然而,这些新的结果为医生选择肿瘤治疗方案提供了更可靠的工具。

免疫治疗—肿瘤疫苗的突破

几个世纪以来,疫苗用于建立起人类对抗感染的保护性免疫,癌症疫苗可以降低由病原体诱发癌症的风险。然而,针对大多数人类的癌症疫苗尚未成功。2017年,两个一期临床试验提供了新的希望,试验表明用个性化肿瘤抗原疫苗治疗的晚期黑素瘤患者,大多数在至少一年内没有再出现肿瘤。这两个试验分别是德国缅因兹大学Ugur Sahin团队的RNA疫苗研究,以及美国波士顿达纳-法伯癌症研究所CatherineWu教授团队多肽疫苗治疗研究。在第一个试验中,13名接受RNA疫苗治疗的患者中有8名患者显示出上述益处,在第二个试验中,6位患者中的4位也显示出上述益处。在癌症复发的患者中,第一个试验中一名患者和第二个试验中的两名患者在检查点阻断免疫治疗后能够清除转移肿瘤。

直到最近,癌症疫苗的开发受到挑战,即癌细胞免疫原性差以及需要调整每个患者肿瘤和免疫系统的抗肿瘤反应。测序技术和生物信息学的进展使得将鉴别新抗原(蛋白质改变突变)用于个体肿瘤治疗成为可能,并且可以预测这些新抗原被患者免疫系统识别的强度和选择性。用患者来源的T细胞在细胞培养物中验证候选新抗原。产生最多肿瘤特异性应答的,以及最具免疫原性的变体被用于生产个性化疫苗。尽管该方法已经在临床上进行了广泛的检验,并且需要安慰剂随机对照试验的进一步验证,但这两份公布的研究结果为接受新抗原疫苗的患者提供了令人鼓舞的临床证据。

神经生物学—神经胶质引起关注

到目前为止,许多对神经疾病的理解和治疗都集中在神经元上。但是近年来人们越来越认识到神经胶质细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)可能在驱动诸如神经退行性疾病等神经疾病中起关键作用。2017年早些时候,斯坦福大学研究人员发布的一项研究报告表明,活化的小胶质细胞释放出三种关键的促炎症因子,这些促炎因子可以驱动神经毒性反应的星形胶质细胞的生成,从而杀死神经元。这项研究对反应性星形胶质细胞的产生和功能提出了重要的新见解,并提出了将来以这些细胞为靶向,广泛用于神经疾病治疗的可能性。

研究小组利用细胞培养和啮齿动物模型发现,在经过脂多糖分子刺激后,小胶质细胞被激活并分泌三种关键细胞因子--IL-1aTNFC1q,从而将星形胶质细胞转化为有害的A1细胞。 A1星形胶质细胞不仅失去了正常的星形细胞功能(例如促进突触形成和清除髓磷脂碎片),还可能通过释放毒性信号获得毒性功能和杀死神经元,也可能通过研究人员发现的通过阻断小胶质细胞释放的三种关键细胞因子获得毒性功能和杀死神经元,或者通过中和抗体或敲除相应的基因,抑制A1型星形胶质细胞的形成,并阻止神经元的死亡。

该研究小组提供了相应证据,即阿尔茨海默氏病,亨廷顿舞蹈病,帕金森病,肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症患者的死后脑组织中,存在补体成分3标记物染色阳性的A1型星形胶质细胞。研究人员推测,A1星形胶质细胞可能有助于驱动神经变性;然而,需要更多的工作来证明这种可能性。

越来越多的证据表明神经胶质细胞在神经系统的正常功能和功能障碍中起关键作用。了解正常状态以及病态神经胶质细胞功能,可找到神经疾病新的治疗靶向和治疗药物。

再生医学—GABA治疗糖尿病

缺乏产生胰岛素的胰腺β细胞可导致1型糖尿病(T1D),提高β细胞数量是治疗1型糖尿病的重要方法。除了用组织细胞和干细胞移植来生成新β细胞之外,利用胰腺组织的内源再生的方法也可以补充缺乏的β细胞。

20171月,Cell杂志发表了两项研究报道,指出胰腺GABA能信号通路的激活作用,可以刺激产生新的、可生成胰岛素的“β细胞。

奥地利的研究人员在原有研究基础上证明,成熟的胰腺α细胞可被基因重组,从而实现β细胞功能。研究人员进行了一项药物筛选的研究,发现抗疟疾化合物蒿甲醚可促进α细胞转化分化成β样可生成胰岛素的细胞。在α细胞中,蒿甲醚与多功能支架蛋白质桥尾蛋白相互作用,通过GABAA受体增强GABA信号传导。在体内,对健康小鼠使用蒿甲醚治疗,可诱导其胰岛增大,并进一步改善了1型糖尿病大鼠模型(由链脲佐菌素(STZ)诱导的β细胞消融造成的)中的高血糖和葡萄糖耐量。

在一项相关研究中,法国Nice Sophia Antipolis大学的研究人员发现,在体外,直接激活α细胞中GABA能途径,促进了α细胞向β细胞样功能的转变。在小鼠体内,长期用自身GABA进行治疗,足以刺激有胰岛素分泌功能的正常胰岛的生长,这可能是由于导管胰腺前体连续转化成α细胞,从而转化为产生胰岛素的β样细胞。与应用蒿甲醚治疗相似,体内GABA给药能够逆转链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病模型中的高血糖症。重要的是,这些研究都证明,用蒿甲醚或GABA处理后,人α细胞可以转分化为β样细胞,从而提高了通过激活剩余的胰腺α细胞实现1型糖尿病患者中β细胞再生的可能性。

心血管疾病年龄增长与心脏病

在老化过程中,突变在血细胞中积累,赋予这些细胞生长优势。这可能导致克隆性造血作用,即血细胞克隆增加,从而增加了血癌的风险。现在有两项新的研究表明,这种老化的常见状况也会促进心血管疾病的增加。

Benjamin Ebert等研究者根据之前有关克隆性造血功能与心血管疾病之间关系的初步证据,发现克隆性造血症可显著增加冠心病的风险。在两个前瞻性病例对照组中,冠心病风险增加1.9倍,在两个回顾性病例对照组中,冠心病风险增加4倍。

在克隆造血症中,TET2是最常发生突变的基因之一,TET2可编码表观遗传调节因子。Benjamin Ebert等研究者的研究,支持冠心病与血细胞TET2功能缺失突变之间存在因果关系的观点。他们和另外一个独立小组均发现,动脉粥样硬化倾向性小鼠接受缺乏TET2的骨髓细胞移植后,动脉粥样硬化明显增加。两组研究人员都将巨噬细胞作为罪魁祸首,因为仅在骨髓细胞中丢失TET2的小鼠显示动脉粥样硬化的类似增加,并且TET2缺陷型巨噬细胞中,编码促炎介质的基因表达增加。

为了进一步深入研究动脉粥样硬化增加的机制基础,Walsh小组发现巨噬细胞中的TET2损失导致促炎性细胞因子IL-1b产生的增加。研究者随后发现增加IL-1b的产生,将增加NLRP3炎性体的活性,NLRP3炎性体可将IL-1b前体切割成其活性形式。实际上,NLRP3炎性体抑制剂对于TET2缺陷型血细胞的小鼠具有强烈的抗动脉粥样硬化作用。IL-1b在早期脉粥样硬化中作用的证据是及时的,因为最近临床试验的结果显示以IL-1b为靶向的canakinumab,在预防心肌梗塞患者的心血管事件中存在有益作用。

新陈代谢—减少骨流失燃烧脂肪

随着女性年龄的增长和体内荷尔蒙的变化,导致更年期的到来,她们通常出现骨流失和肥胖的症状。有助于缓解老化迹象的治疗方法将具有重要的临床意义。在来自美国,中国和欧洲的各个机构团队之间的合作努力下,已经发现这样的生物制剂。

卵泡刺激素(FSH)作用于卵巢以促进雌激素的合成和释放,从而维持女性的生育能力。然而,在正常老化期间,卵巢功能降低可引起FSH水平升高。FSH水平升高进而促进消耗骨质细胞的活性,从而导致峰值骨量的损失,这通常典型地在更年期之前开始,并且在正常老化过程期间继续。

研究人员以前曾经报道过在老年性骨质流失小鼠模型中,小鼠卵泡刺激素(FSH)的多克隆抗体阻断了FSH对骨细胞的作用。这种小鼠模型的特征还在于与对照相比存在更大的脂肪量,在新的研究里在该模型中发现了针对人类FSH的单克隆抗体,并进行了测试,发现与对照组使用IgG处理相比,使用该单克隆抗体使脂肪增加更少。该抗体还可以防止由高脂肪饮食引起肥胖的小鼠模型中的肥胖。当FSH的受体发生遗传损耗,或者用抗体处理时,在两组小鼠模型中观察到类似的结果。

抗体的这种抗肥胖作用或激素受体的遗传减少,是由于在脂肪组织中产生热量的细胞被激活,导致脂肪损失。然而,FSH拮抗作用促进产热细胞活化的分子机制还不明确。尽管如此,针对人类FSH的抗体可能成为增加骨量的新途径,同时在衰老期间减少肥胖。

基因编辑—编辑人类胚胎

全球数百万人受到单基因突变导致的遗传性疾病影响。在基因的一个突变拷贝可能导致疾病的情况下,通过遗传学手段改变胚胎,使其包含这些基因的健康版本,从而可以使受影响的父母拥有健康的后代。最近美国俄勒冈州波特兰的一组科学家克服了基因组编辑的一些技术障碍,使这个目标的达成成为可能。

遗传学手段改变人类胚胎的一个挑战是,最近开发的CRISPR-Cas9基因组编辑系统会在胚胎中形成健康细胞和患病细胞的嵌合体。CRISPR-Cas9工具由DNA模板和DNA切割酶组成,用于修复健康基因所产生的损伤。但是每个细胞中的DNA都没有被正确地修复。

这项新研究的研究者主要关注了一种单基因疾病——肥厚性心肌病,这种疾病是由于MYBPC3基因的遗传突变导致的,MYBPC3基因在老年阶段引起心力衰竭。研究者将肥厚性心肌病患者捐献的精子与基因编辑工具同时注入健康的卵母细胞。这是在卵母细胞周期的可调节阶段进行的,在编辑过程中被掺入的错误基因有限。他们发现这样做形成的胚胎嵌合率低,更大比例的胚胎携带健康的基因拷贝。

需要进行进一步的研究以确定研究者方法的安全性,还需要研究为什么修复的基因似乎来自存在于卵母细胞内的健康基因,而不是研究者插入的基因版本。此外,由于胚胎仅可以使用健康的母体模板进行基因修饰,目前该方法仅限于由父本基因错误引起的疾病。但是在将来,胚胎的基因编辑也将为母系遗传疾病的治疗提供选择。

微生物学—倾听串扰

估计人类肠道内的微生物群的数量超过一万种,其数量与人体的体细胞数量相等甚至更多。所以微生物代谢产物可能与人体细胞发生相互作用并不令人意外,但对微生物-宿主串扰的认识仍然有限。在2017年发表的一项研究中,Sean Brady团队扩展了可能介导这些相互作用的微生物代谢物的认识。

研究人员之前已经确定了由共生细菌产生的N-酰基酰胺,能够激活人G蛋白偶联受体(GPCR)。鉴于GPCR是获批药物最常见的靶向目标,Brady团队查询了人类微生物组计划(Human Microbiome Project)中关于编码可产生与人类GPCR相互作用的产物N-酰基合酶(NAS)基因,编码额外微生物序列的数据。研究者发现了143个候选NAS基因,然后对大肠杆菌进行改造以产生蛋白质产物。由此,他们确定了可聚集成6N-酰基酰胺家族,与内源性GPCR配体具有结构相似性的31个化合物。研究人员使用每个家族中最常见的N-酰基化合物,测试了对240种人类GPCR的影响。他们发现了对3GPCR(包括内源性大麻素受体GPR119)的强激动剂活性,和对两种前列腺素受体的强拮抗活性。

为了确定这些代谢物之一GPR119激动剂N-棕榈酰丝氨醇,是否可以影响哺乳动物生理,研究者设计了大肠杆菌携带这种代谢物相应合酶基因的可诱导形式,并将这些重组细菌注射入小鼠的肠道。GPR119在葡萄糖代谢中发挥作用,并且在这些小鼠的肠道中开启N-棕榈酰基丝氨醇合酶基因,降低了高糖激发后的葡萄糖水平,与用GPR119的小分子激动剂所报道的程度相似。因此,这项研究为更好地了解微生物-宿主相互作用及其对人体新陈代谢以及人体健康的影响打开了大门。

(编译作者:王欣伊)