2016年，美国约有两万名患者被诊断患有卵巢癌。大多数（90%）的卵巢恶性肿瘤起源于上皮细胞，通过组织学特征可分为浆液性，粘液性，子宫内膜样或透明细胞卵巢癌。高分化浆液性肿瘤根据是否存在编码乳腺癌Ⅰ型和Ⅱ型易感性蛋白（BRCA1和BRCA2）的基因突变进行细分，这类突变存在于10-15%的卵巢癌中。超过60%的卵巢癌患者被诊断为晚期（Ⅲ-Ⅳ期）疾病，其主要治疗方法是铂类化疗。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗（Avastin；罗氏公司/Genentech公司）被批准（不包括美国）作为一线治疗药物与标准化疗药物联合使用。在欧洲和美国，贝伐珠单抗也被批准用于复发性卵巢癌。
PARP抑制剂
聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂正在改变卵巢癌治疗领域。Olaparib（Lynparza；阿斯利康公司）是第一个进入卵巢癌市场的PARP抑制剂，FDA基于Ⅱ期研发数据，在2014年批准olaparib进入加速审批流程，用于治疗三线及以上化疗后的生殖细胞系BRCA突变（gBRCAm）型晚期卵巢癌。一项潜在的验证性Ⅲ期试验SOLO-3正对olaparib用于该适应症进行测试。在欧洲，2014年olaparib被有条件地批准用于复发生殖细胞系和/或体细胞BRCA突变（g/sBRCAm）高级别浆液性卵巢癌的维持治疗。根据批准的要求，在SOLO2的Ⅲ期试验中，比较了olaparib与安慰剂维持治疗复发性铂敏感性gBRCAm卵巢癌的无进展生存期，olaparib效果优于安慰剂（olaparib 30.2个月VS安慰剂5.5个月）。2017年3月，基于SOLO-2的试验结果，FDA授予olaparib作为维持治疗药物的优先审查权；PDUFA确定的上市日期是在2017年第三季度。第三个正在进行的Ⅲ期试验（SOLO 1）数据，可用于寻求批准olaparib作为一线维持药物在BRCAm癌患者中使用的依据。
第二个上市的PARP抑制剂是rucaparib（Rubraca; Clovis肿瘤药公司），该药于2016年12月获得FDA的加速批准，比其PDUFA日期提前2个月。rucaparib的适应症是经过二线及以上化疗的g/sBRCAm晚期卵巢癌。加速批准是基于两个单臂Ⅱ期试验的客观反应率（ORR; 54%）和中位反应持续时间（9.2个月）（Study 10研究和ARIEL 2研究）。后续的审批将取决于确认研究；一项Ⅲ期研究ARIEL-4，正在与ARIEL 2相同的人群中评估rucaparib。在ARIEL-3研究中，正在评估将rucaparib作为维持药物，治疗与同源重组DNA修复缺陷（HRD）相关的铂敏感复发性高级别卵巢癌和子宫内膜卵巢癌。
2017年3月，niraparib（Zejula; Tesaro）成为第3个获得FDA批准的PARP抑制剂，比其PDUFA日期提前3个月。Niraparib是第一个经FDA批准的用于铂敏感性复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，与olaparib优选审查的适应症相同。与olaparib和rucaparib不同，niraparib无论BRCAm类型还是HRD类型的适应症都获得批准。在Ⅲ期NOVA试验中，niraparib相对于安慰剂改善了对gBRCAm（21个月VS安慰剂5.5个月）和非gBRCAm（9.3个月VS安慰剂3.9个月）卵巢癌患者的无进展生存期，并最终由于该试验结果获得批准上市。两项试验旨在扩大niraparib的适应症范围，其中PRIMA试验评估niraparib作为一线维持药物的疗效，另一个QUADRA试验评估niraparib在第四期和更晚期的癌症复发环境中的效果，BRCA突变或HRD不是先决条件。
产品线
PARP抑制剂正在改变卵巢癌的治疗并提高疗效。其他在研生物和小分子药物也有望扩大治疗范围。
目前产品线中最有前途的药物以程序性细胞死亡蛋白1配体1（PDL1）为靶向。avelumab（由辉瑞/默克KGaA开发）的2个Ⅲ期试验和atezolizumab（由罗氏制药/基因泰克公司开发）的3个Ⅲ期试验正在进行。对于新诊断的晚期疾病，JAVELIN Ovarian 100试验正在评估avelumab在化疗后或与化疗中的维持治疗是否优于单独化疗，而IMagyn050试验将确定将atezolizumab加入化疗以及与贝伐单抗联合用药的益处。
对于铂耐药性复发性疾病，正在评估atezolizumab与聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）（Caelyx；杨森公司）加或不加贝伐珠单抗联合用药，与PLD联合贝伐珠单抗相比的疗效。在同样的患者群体中，JAVELIN Ovarian 200试验正在评估avelumab作为单一药物，以及与PLD联合使用，相对PLD单独使用的疗效。ATALANTE试验（仅法国）在评估atezolizumab与化疗药物和贝伐珠单抗联合用药在铂敏感性复发性疾病中的疗效。
紫杉醇是常用于卵巢癌的细胞毒剂类药物。紫杉醇（由Oasmia制药公司开发）的新剂型可以减轻与常规紫杉醇相关的副作用，目前紫杉新剂型正在欧洲进行审评，在美国预计2017年申请审批。另一种细胞毒剂（由PharmaMar/Chugai公司研发）在Ⅲ期CORAIL试验中评估与PLD或拓扑替康相比的疗效。
3个已上市的PARP抑制剂为艾伯维公司的新药veliparib铺平了道路。与olaparib，rucaparib和niraparib批准时的临床试验不同，veliparib的Ⅲ期试验评估veliparib在同时进行铂类化疗的患者，以及以前未治疗的晚期浆液性肿瘤中的维持作用。诺华公司的trametinib是一种MAPK/ERK激酶（MEK）抑制剂，在Ⅱ期/Ⅲ期研究中，评估trametinib对于复发性或进行性低级别浆液性卵巢癌的疗效;另一种MEK抑制剂即Array生物制药公司的binimetinib，Ⅲ期试验进行了相同的设计，但在2016年中断。
之前用于治疗铂抗性复发性肿瘤，目前处于Ⅲ期试验的药物包括：fosbretabulin（Mateon制药公司研发），一种可与微管蛋白结合的血管破坏剂；以及ImmunoGen公司研发的mirvetuximab soravtansine，这是一种以叶酸受体α（在高于90%的非粘液性卵巢癌被过度表达）为靶向的抗体-药物共轭体。Fosbretabulin和mirvetuximab soravtansine联合其他药物的早期试验正在铂敏感性肿瘤患者中进行。
阿斯利康公司的cediranib，是一种口服的血管生成抑制剂，正在与奥拉帕尼联合用于铂敏感和铂抗药性复发性疾病。在2016年，阿斯利康公司撤回了在欧洲市场cediranib与化疗药物联合后用cediranib进行维持的上市许可申请。另一个正在进行的Ⅲ期试验正在测试自体肿瘤细胞疫苗gemogenovatucel-T（由Gradalis公司开发），作为高级浆液性晚期疾病的维持治疗效果。
处于早期研发阶段的新药物靶向包括WEE1，Bruton酪氨酸激酶，吲哚胺2,3双加氧酶，集落刺激因子受体1和B7-H3/CD276。在Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌临床试验中，主要评估这些靶向的抑制剂与PDL1抑制剂联合使用，在复发性疾病中的效果。
市场预测
连续的PARP抑制剂（olaparib，rucaparib和niraparib）获得批准使用以及预期将要上市的两种PDL1抑制剂（avelumab和atezolizumab）将推动市场的巨大增长，预计2026年将达到67亿美元（图1）。预计PARP抑制剂将成为销售领先的药物类别，由于其卓越的疗效、较长的治疗期和较大的患者人群及一线治疗药物的地位，PARP抑制剂2026年的销售额将达35亿美元（占总销售额的50％）。
由于其广泛的适应症标签，预计niraparib将对卵巢癌市场影响最大，2026年niraparib销售额将约占PARP抑制剂销售额的2/3。与olaparib单一适应症gBRCAm相比，rucaparib的早期治疗定位和更广泛的适应症标签（包含g/sBRCAm）预计将冲击olaparib率先进入市场的优势。在没有BRCA突变或HRD的患者中批准使用niraparib，可给予niraparib战胜olaparib和rucaparib的竞争优势;如果没有改变，olaparib和rucaparib较窄的适应症标签将限制其销售潜力。
预期PDL1抑制剂销售额在2026年将达到26亿美元。首个进入卵巢癌市场的PDL1抑制剂Avelumab，由于其作为维持治疗药物的大量使用以及较长的使用期，预计将在2026年成为该类别销售额贡献（75%）最大的药物。尽管PDL1抑制剂有较好的市场前景，但在拥挤且竞争激烈的市场中，抢占市场份额仍具有挑战性。
尽管血管生成抑制剂在2016年占据市场份额的大部分，但该药物类别预计在2026年市场份额将减少。贝伐珠单抗的持续用药，特别是在铂敏感型复发性疾病患者中的扩大使用，将推动其销售增长;然而，更便宜的贝伐单抗生物仿制药的进入，以及来自PARP和PDL1抑制剂的强烈竞争可能阻碍销售的增长。
