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2017年9月28日

科学家找到mTor复合体的开关

 作为细胞的分子控制中心,mTor激酶调节细胞代谢,生长和分裂。然而,在受病理变化影响的细胞中,调节失调了。因此,如果可以简单地关闭中央控制来抑制胰岛素抵抗或癌性生长,那将是有帮助的。位于柏林(德国)的Leibniz-ForschungsinstitutfürMolekulare PharmakologieFMP)的科学家成功地为中央细胞控制找到了关键的开关。重要的是,这种“关闭”是以前产生产品的脂质激酶,以其在激活mTor中的作用而闻名。结果刚刚出现在“科学”杂志上。他们加大了等待新的有效治疗糖尿病,肥胖症,癌症和罕见的先天性肌肉疾病的患者的希望。

mTor激酶的重要控制功能影响细胞代谢,分裂和生长。例如,分子控制单元确保产生新的蛋白质或在代谢活性组织中储存脂肪和碳水化合物。这些过程受到糖和氨基酸的流入以及由生长因子(包括胰岛素样生长因子)引发的信号的刺激。如果在饥饿期间没有发生这种流入,mTor将细胞从合成代谢转换为分解代谢模式,而不是用氨基酸合成新的蛋白质,细胞现在激活清除过程以去除损伤的蛋白质,这可能对细胞或器官有害。间隔禁食的清洁效果归因于停用mTor激酶的后果。

在某些疾病状态下,关闭mTor激酶复合物是合理的。在糖尿病和肥胖病例中,病理突变存在于细胞控制中心。这也适用于许多癌症。这提出了如何和何处关闭这样一个复杂的机制的问题。

令人惊讶的发现

为了找到这种关闭机制,柏林Leibniz-ForschungsinstitutfürMolekulare PharmakologieFMP)的研究人员非常关注自然界实现这一下调的方式。根据已知事实,溶酶体mTor激酶复合物在长时间的饥饿期内变得较不活跃或不活跃。溶酶体是mTor激酶复合物活性的常规细胞室。然而,该复合物在白天不多变,不会离开其膜结合位置。例如,当刺激性胰岛素信号未到达时,就会出现这种情况。因此,在这个地方必须有一个自然的mTor刹车。这个制动器的发现现在发表在顶尖的“科学”杂志上。即使对于FMP主任Volker Haucke的教授来说也是一个惊喜:“我们在溶酶体上发现了一种局部脂质激酶,这种激酶使mTor失活。矛盾的是,如果这种激酶的脂质产物在细胞表面膜上合成,作为生长刺激性脂质,它会有完全相反的作用。

正如科学家发现的那样,几乎没有另外研究过特异性的Ⅱ类脂质激酶(PI3KC2β)存在于细胞中,其在没有来自外部的刺激信号的情况下使溶酶体膜上的mTor复合物失活。在没有激素信号如胰岛素或胰岛素样生长因子(例如在夜间)的情况下,脂质激酶PI3KC2β在溶酶体膜处变得活跃。活性溶酶体脂质激酶磷酸化脂质,然后使mTor复合物失活。在这些条件下,溶酶体主要作用是降解细胞蛋白。

mTor的这种关闭开关的发现揭示了基础细胞生物学中的一个谜语。此外,新的见解与临床研究项目相关度最高。博士生候选人Alexander WallrothAndrea Marat博士(现在在纽约工作的前博士后研究员)合作,发现了mTor制动。亚历山大•沃罗罗特(Alexander Wallroth)评论说:“我们着手研究生物医学应用,我们的研究正在关注这一目标。”

生物医学应用在Reach

科学家们立即瞄准了治疗肥胖和糖尿病的实际应用。众所周知的糖尿病药物二甲双胍已经通过在与现在发现的脂质激酶相同的级联中活化酶来利用mTor镇压。

亚历山大•沃罗罗特强调:“如果我们成功激活发现的脂质激酶,我们将有另一个可能更好的关闭mTor的切断点,这将使我们能够设计出影响糖和脂肪代谢的治疗方法,甚至有机会影响恶性肿瘤的生长。众所周知,即使肥胖实际上增加了癌症风险,二甲双胍治疗的患者也不太容易发生癌症。现在,我们的发现可能适用于或不适用于癌症治疗。然而,我们的小组认为这是在可能范围内的新方法。

现在正在进行中:搜索活动代理

科学家认为脂质激酶PI3KC2β是一个特别合适的治疗支点,因为这种激酶对于存活不是必需的。因此,从身体以外的目标操作将是比较安全的。在FMP筛选单位工作的科学家正在忙于寻找活化和抑制脂质激酶特异性的物质。

活化剂可用于治疗糖尿病和肥胖症,因为它会抑制mTor活性。抑制剂可能可用于其他治疗应用:现在鉴定为mTor抑制剂的脂质激酶也在肌管肌病中起关键作用。到目前为止,没有治疗这种疾病的方法,更不用说治愈了。最近,加拿大科学家在小鼠和斑马鱼模型中证明,关闭脂质激酶PI3KC2β可以至少部分治愈罕见的先天性肌管肌病(肌无力)。然而,迄今为止,所用的抑制剂不适合用于人类,因为它们也会抑制相关的酶。这仅仅是寻找特异性抑制剂的好理由。

虽然FMP尚未开发真正的药物,但该研究所肯定可以提供这种开发的“原材料”。鉴于开始搜索活性药物,Volker Haucke承诺:“我们发现了一个新的,潜在的前景,可以攻击mTOR,现在正在追求可能的治疗选择。随着我们工作的推进,会有一个合理的机会,我们的科学家有一天可以找到具有所需临床效果的候选分子。”