瑞士诺华公司研发的一线乳腺癌治疗药kisqali（ribociclib）于3月13日获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准上市。该小分子药物的批准是瑞士制药公司的成功，同时英国药物研发公司Astex公司及公司旗下基于片段的药物筛选平台也引起业内的关注。
Kisqali抑制一对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6，该激酶调节细胞周期的各个阶段。 Kisqali是继辉瑞公司的Ibrance(palbociclib)之后第二个上市的CDK4/6抑制剂，Ibrance(palbociclib)于2015被FDA批准，推荐用于晚期乳腺癌。
Kisqali的前瞻性在于其用于具有激素受体阳性和人表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌的绝经后妇女。2016年，3期试验表明，Kisqali与抗雌激素药物来曲唑联合，可使肿瘤缩小。CDK4/6抑制剂有助于抑制肿瘤对来曲唑的抗药，因为雌激素受体也依赖CDK4/6途径促进细胞增殖。与来曲唑单独用药相比，Kisqali联合来曲唑用药降低了44%的疾病进展或死亡风险，使53％的患者肿瘤缩小了30％以上。
有分析师预测Kisqali的年销售额可达15亿美元，Astex公司与诺华公司共同庆祝药物的上市，Astex公司优化了Kisqali的主要结构。
Astex公司是基于片段的药物发现（FBDD）技术的主要倡导者，这种技术在过去10年中越来越受欢迎，并已经促进几个产品的上市。药品猎头越来越多地使用片段发现技术作为寻找感兴趣目标靶向的技术，避开了常规高通量筛选（HTS）数百万种类似药物分子工作，这是大型制药公司新药项目长期以来应用的主要药物发现程序。相反，FBDD可筛选成千上万个比典型药物分子小得多的分子片段，因为该技术能够将目标锁定到蛋白的口袋中。高通量筛选（HTS）测试每种化合物对蛋白质或细胞的生物活性，FBDD筛选通常依赖于生物物理技术如X射线晶体学和核磁共振来评估结合。
业内专家指出，尽管Kisqali并不是从片段开发出来的，但Astex公司的快速晶体筛选系统在药物开发中发挥了重要作用。当诺华公司发现有分子能够抑制CDK1而不是CDK4/6时，研究人员通过改变分子的结构反转该选择性，最终导致Kisqali的研发上市。研发者指出对分子结构进行了相当大的修改。为了实现这一过程，Astex公司首次解决了CDK4的晶体结构问题，以便于后期通过研究各种片段与蛋白质的相互作用来调整初始结构。Astex首席执行官指出他们能够了解这些化合物是如何结合的，并且利用这些信息，建立起主要药物分子对CDK4/6的选择性。
应用X射线晶体学通常进程缓慢，因为生长蛋白质晶体需要较长时间，然后才能获取和分析X射线数据。所以当1999年Astex公司成立时，Astex公司便开始使用计算软件和机器人自动化技术。多年来，外界一直抱有巨大的怀疑。目前，Astex公司可以在一个周末产生80种不同的晶体结构（这是一个伟大的进步，传统实验室需要几个星期才能完成），这种速度对于Kisqali的研发来说至关重要。研发者因此能够快速研究大量的蛋白质加片段复合物，所以研究者可以了解同一个靶向可以有多少种不同的化合物与之结合。与传统晶体学不同，研究者能够更快地解决结构问题，并且可了解更多的结构，有助于实时了解化学进程。
FBDD于1996年在雅培公司初次应用，雅培使用核磁共振（NMR）来筛选小分子与蛋白质结合的能力。像英国的Astex公司，Vernalis公司，美国波士顿的Vertex公司和加利福尼亚州的Plexxikon公司，这些小公司随后陆续开始应用FBDD，并推动其发展。当前，并非所有的大型制药公司都在发展FBDD。事实上，有多家公司直接购买相关技术：Plexxikon公司现在是东京第一三共株式会社的一部分，而Astex公司于2013年以886亿美元被东京大冢制药收购。
FBDD的吸引力在于FBDD提出解决长期困扰高通量筛选（HTS）的问题。尽管HTS数据库规模巨大，但往往只能提供极少的生物测定数据，甚至难以提供。这其中部分原因是因为具有复杂结构的类药物分子与靶蛋白具有大量的潜在相互作用，其中一些可能限制结合过程。
相比之下，FBDD使用的片段大约是大多数小分子药物一半大小的化合物。主要使用如碳，氮和氧之类主要元素，通常含有少于20个非氢原子。许多片段可以从化学品供应商处购买，Astex公司大约40％的片段是公司内部合成的专有化合物或与合作者共同合成的。
只有几千个片段的存储已经可以包含足够多的化学结构种类，以确保与蛋白质结合较大的机会，但是比典型的HTS弱得多。药物化学家之后通过将两个结合靶蛋白上不同位点的命中片段连接在一起，或通过混合几个命中的关键化学特征，将FBDD筛选的片段发展成更有效的药物分子。
由于片段库的大小适中，因此比HTS库更容易组装和筛选，从而允许更多的研究人员使用片段。英国学者指出，对于资源有限的公司来说，建立一个一千种左右化合物的高质量片段库是相对简单的。在过去5年多的时间里，学术界已经开始在FBDD中发挥更大的作用，学术界与制药公司的研究合作正在蓬勃发展，相互学习。
因为与典型的药物样化合物相比，片段与靶向蛋白质更容易相互作用并结合。FBDD还提高了识别蛋白质新口袋（pockets）的机会。这可以揭示新功能，或发现可到达难于结合靶向的分子，例如涉及较浅蛋白质口袋（pockets）的蛋白质-蛋白质相互作用。更有可能在一种靶向上找到一个可能被视为”无成药性“的物质。FBDD一个特别热门的靶向是RAS，这是一种有助于在细胞中传输信号的平滑蛋白质。在一些最棘手的癌症中虽然发现RAS突变，但难以找到可与RAS结合并阻断突变的药物。
随着FBDD技术的成熟，研究人员已经找到更多的筛选方法，包括表面等离子体共振（SPR），该方法测量了当片段与靶向蛋白结合时，靶向蛋白的折射率如何变化。每种技术都有自己的优点和缺点。例如，SPR可以提供片段的结合亲和力的测量，但与X射线晶体技术不同，它不能揭示结合位点的精确几何结构。需要一套技术来有效地进行碎片筛选。Astex公司现在正在考虑加入低温电子显微镜技术。该技术正在掀起结构生物学的热潮，该技术依赖于通过冷冻生物分子衍射电子束来对其结构进行成像。有两个主要的好处：所需蛋白质的量很小，不需要晶体。
到目前为止，已有30多个由片段衍生的药物进入临床试验，其中两个已经进入市场。第一个是Zelboraf（vemurafenib），这是一种用于治疗晚期黑色素瘤的BRAF抑制剂，由Plexxikon公司开发，于2011年经FDA批准上市。Plexxikon公司使用FBDD的相似技术发现了Zelboraf。研究人员使用多达十万种化合物的数据库，并使用酶测定和生物物理测量的混合方法进行筛选，从而使该技术成为介于FBDD和HTS之间的中间领域。
FBDD衍生的药物最近也遭遇一些挫折。Plexxikon公司旨在治疗罕见类型癌症的pexidartinib，3期试验招募的患者中出现两例严重的肝脏毒性后，试验于2016年10月被叫停。Plexxikon公司仍然希望pexidartinib在2018年获得批准。2月份，默克公司决定结束其FBDD技术研发的verubecestat用于治疗阿尔茨海默氏病的3期试验，因为试验数据表明其没有任何好处。verubecestat是一种β淀粉样前体蛋白切割酶1的抑制剂。
同时，Astex公司希望能够治疗阿尔茨海默氏病的β-淀粉样蛋白前体蛋白切割酶（BACE）抑制剂lanabecestat，不久后可成为该公司首个上市的FBDD研发的产品。公司预计2018年公布3期试验的初步结果。
至于Kisqali，有分析师表示，尽管Kisqali的价格较低，但公司仍要努力，需要劝说医生和患者从当前市场主流药物Ibrance转换为Kisqali。从功效的角度来看，这两种产品几乎相同。分析师指出，Kisqali的临床试验显示有心脏副作用的风险，患者必须进行定期的心电图监测。
这两种药物可能很快就会面临来自礼来公司CDK4/6抑制剂abemaciclib的市场竞争，该药3期试验已经在治疗HR+/HER2-乳腺癌方面呈现阳性结果，这种类型乳腺癌病例占所有乳腺癌病例的3/4。分析师认为该类别治疗药市场价值100亿美元，礼来公司计划在今年晚些时候提交abemaciclib的上市申请。
所有这3种CDK4/6抑制剂（Kisqali，Ibrance和abemaciclib）在临床试验中都适用于其他适应症，极大扩展其用途。有业内专家指出在未来5年中，将有大量用于其他癌症的此类药物研究。
（编译作者：王欣伊）