以T细胞为靶向治疗基孔肯雅病毒（CHIKV）感染

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种由蚊子传播的病毒，可引起人类发烧和关节疼痛，可能导致慢性关节炎。目前，临床没有能有效预防或治疗CHIKV感染的药物。两项新的研究现在表明，FDA曾经批准的药物阿巴西普和芬戈莫德（也被称为FTY720）可减轻CHIKV感染小鼠的关节炎症状并降低疾病严重程度。

以往的研究表明， CHIKV诱导的慢性关节炎与血清阴性类风湿关节炎（RA）的临床症状相似。CHIKV引起的关节肿胀，是一种包含关节炎症的主要介质CD4 + T细胞的免疫介导反应。

有研究者因此着手在CHIKV感染的小鼠中测试多种 FDA批准用于治疗人类风湿性关节炎（RA）药物的有效性。在小鼠感染CHIKV病毒的初始3天使用阿巴西普（可阻断T细胞活化的细胞毒素T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）–免疫球蛋白G）或托法替尼（JAK抑制剂）治疗，在感染第7天临床症状达到峰值的时候，可改善小鼠足肿胀症状，但不会影响病毒RNA水平。

接下来，研究者研究了免疫调节剂和抗病毒药物联合使用能否会产生更大的益处。在CHIKV感染3天后使用阿巴西普和中和性抗人单克隆CHIKV抗体（已被证明可以降低免疫低下小鼠中，CHIKV感染的致死率）治疗的小鼠，在第7天可完全消除足肿胀。此外，抗CHIKV单克隆抗体可在两天内快速消除感染性病毒颗粒，同时降低脚踝的病毒RNA水平。

联合治疗比单独使用阿贝西普或抗CHIKV单克隆抗体有更强的抗炎作用：可降低关节组织趋化因子和促炎性细胞因子的水平，以及足中段的白细胞浸润，还限制了炎症细胞向关节空间的浸润。

同时，研究者进一步研究了CD4 + T细胞在CHIKV感染中的致病作用。首先，他们从病毒感染的小鼠中，将CD4 + T细胞或对显性病毒表位有特异性的初级CD4 + T细胞系，转移到病毒感染的T细胞受体缺陷小鼠中，受体小鼠出现关节肿胀，血管渗漏，水肿，炎症和肌肉坏死等症状。

鉴于CD4 + T细胞在关节炎症发展中的作用，研究者接下来评估了临床批准的T细胞抑制药物在CHIKV感染中的治疗效果。环孢素A和雷帕霉素对关节炎症没有效果，每天注射芬戈莫德（1-磷酸鞘氨醇受体调节剂可阻断T细胞从淋巴器官的流出，主要用于治疗多发性硬化症）的小鼠关节炎症减少。

此外，芬戈莫德可限制活性和特异性CD4 + T细胞在病毒感染关节中的转移，从而降低关节血管渗漏、皮下水肿、炎症和肌肉坏死的严重性。

总之，这些研究突出了CHIKV感染治疗中，靶向T细胞的潜在作用，对现有免疫调节药物新适应症的研究很有潜力。    

（编译作者：王欣伊）