根据一项新的研究显示，单个神经元蛋白质中遗传缺陷的不同集合可导致婴儿癫痫或自闭症谱系障碍（ASDs），这取决于各个突变是否促进了蛋白质的功能或是破坏了蛋白质的功能。
据旧金山UC的研究人员进行的一项研究显示，单个神经元蛋白质中遗传缺陷的不同集合可导致婴儿癫痫或自闭症谱系障碍（ASDs），这取决于各个突变是否促进了蛋白质的功能或是破坏了蛋白质的功能。作者称，对这些特定的遗传缺陷是如何导致大脑功能更一般的变化的追踪能够解决有关大脑发育的早期事件是如何引起自闭症的基本奥秘。
“神经精神疾病的遗传学往往非常复杂，但在此我们拥有一个基因，其中特异性突变能够以一致及可预测的方式引起婴儿癫痫或自闭症，”UCSF精神病学的副教授及UCSF Weill神经科学研究所的成员兼该新研究的资深合著者Stephan Sanders博士称。“这让我们有机会了解这些疾病的共同点以及不同点。”
该研究结果是了解子宫内神经功能不同的微妙变化是如何在婴儿期导致易发脑或自闭症大脑的第一步，该作者称。该研究还进一步暗示了造成这些变化的基因——称为SCN2A——是推动ASDs过程中的因果作用中具有最强证据的单个人类基因。
Oberndorf家庭的杰出教授兼UCSF精神病学的主任Matthew W. State博士首先发现了自闭症与SCN2A之间的关系。据没有直接参与这项新的研究的State称：“在自闭症研究中，了解为什么单个基因中的突变不仅能够导致ASDs，而且还会导致广泛的其他神经发育障碍已经成为了该领域中的一个核心问题。这项新的研究提供了重要的线索，开始解开这个谜题，并且可能作为分子‘罗塞塔石碑’来展示自闭症的病理。”
该研究今年于1月26日在线发表于《生物精神病学》。
基因组测序指出SCN2A突变是自闭症最强大的已知遗传驱动力
全外显子组基因组测序和大规模的定义研究群体的累积，例如Simons Simplex Collection（SSC），以及自闭症测序联盟（ASC）组成的研究队列使得研究人员近年来在确定自闭症遗传风险因素方面取得了巨大的进步，Sanders表示：“在过去4年里，我们从不知道如何寻找自闭症基因，发展到拥有大量与该疾病相关的突变。”
作为耶鲁大学致力于State实验室的研究生兼博士后研究员，Sanders领导了通过对参与SSC和ASC联盟的超过4000名自闭症儿童及他们的家庭进行大型全外显子基因组筛查寻找自闭症相关性基因突变的合作。在2012、2014和2015年发表的研究中，State、Sanders和合作者发现，更始遗传突变——不是从父母遗传的自发突变——至少20%的自闭症病例的ASDs的发展中起到了一定的作用，比之前所认识到的要多。
这些研究确定了65个在突变时具有导致自闭症的很大可能性的基因，并且暗示SCN2A是具有在驱动ASDs过程中具有因果作用的第二大证据的人类基因。在目前论文中额外的SCN2A突变的分析证实了这一结果，并且将SCN2A提升为ASD基因驱动剂的单个最强情况。
自闭症相关的SCN2A突变阻碍了发育中大脑的信号
SCN2A事实上是第一个被发现的ASD相关性基因中的一个。其对称为NaV1.2的纳通道蛋白进行编码，该蛋白对于神经元电传导能力至关重要，特别是在早期大脑发育过程中。
除了与自闭症具有强烈地关联，SCN2A在之前还曾与癫痫有关。当Sanders在2015年来到UCSF时，他开始与神经病学的副教授及神经生理学家兼该研究的资深合著者Kevin Bender博士进行合作，研究突变SCN2A改变神经元功能从而导致这两种不同疾病的机制。
“幸运的是，钠通道的功能在实验室中易于测试，”同样也是UCSF综合神经科学中心、Kavli基础神经科学研究所和Weill神经科学研究的成员的Bender称。“通常你会看到与一个疾病相关的突变，但你无法真正确定这个基因会做些什么或者突变是如何改变其功能的。是神经科学家自20世纪50年代以来一直在研究钠通道——该实验非常清楚。”
Bender的团队测量了在患有ASD的儿童中发现的12种SCN2A突变是如何影响实验室培育的人类细胞中NaV1.2通道的电性质的。如所预测的，根据蛋白质上的突变位置，所有12种突变都减少了钠通道的功能，但是以多种不同的方式，从完全阻碍通道形成到简单的阻断令通道起作用的钠需要流动的洞孔。
研究人员利用这个数据告知计算机模型在患有ASD的儿童中发现的多种渠道突变——以及之前在患有癫痫病发作的婴儿中观察到突变——将如何影响脑细胞的信号传导性质。他们发现，与患有婴儿癫痫发作的患者中所发现的不同，其会令模型神经元更易兴奋，在患有ASD儿童中所观察到的突变对于模型神经元发送电信号会更加困难。
“见证一致性的神经元功能是如何通过这些在自闭症患者中观察到的不同突变破坏的是非常了不起的，”Bender实验室领导新论文的作者的博士后研究员Roy Ben-Shalom称。“这些突变都会以略微不同的方式影响通道，但是它们最终会以几乎相同的方式影响神经元。”
NaV1.2缺陷对未成熟的神经元造成的影响的其他模拟表明，自闭症相关的突变仅对发育中的大脑具有重大影响——因为神经元在成熟之后就不再依赖于NaV1.2通道了——这一发现与早期出现在子宫内以及在一岁之前引发自闭症的神经性变化的想法相一致，正如Bender、Sanders及同事之前所提出的。
SCN2A缺陷可能是解开自闭症奥秘的关键
这项研究展示了了解SCN2A突变如何引起自闭症以及发育迟缓的第一步，作者希望该研究能够立即帮助患有这些突变的患者家庭，引起对ASD更普遍的机制的更好了解。
“这些发现巩固了SCN2A作为自闭症中最重要的基因的地位，”Bender称。“它们为我们提供了一个地方开始研究具体早期大脑发育中的变化是如何导致这种症状的。”
研究人员称，关键的下一步是了解自闭症和发育迟缓的严重程度是否能够通过患者所具有的特定SCN2A突变来进行预测，对此进行的研究将需要科学家与受这些突变影响的家庭进行密切的合作。
新的研究是新的UCSF Weill神经科学研究所跨学科思维力量的一个完美例子，Sander称：“Kevin和我从完全不同的角度来思考这个问题——从遗传学和神经生理学。当你将不同背景的人汇聚在一起，正如Weill研究所所做的，你最终会发现这样的故事：结论像白天和黑夜一样清晰，但是没有这种合作，我们任何人都不会看到这一景象。”