新PAR-4抑制剂可治疗血液和凝血功能疾病

近期在罗马结束的ESC会议和在曼彻斯特举行的第24届EFMC 药物化学国际会议 (EFMC-ISMC 2016)上，施贵宝的研究者报告了新蛋白酶活化受体 4（PAR-4）拮抗剂作为抗血小板治疗候选化合物的体外和体内数据。该研究应用全血流式细胞分析对530例已知遗传背景的健康受试者进行检测，测量其在中等浓度PAR-4激动肽情况下的血小板活性；获得了个体间血小板对PAR-4激动肽的反应，个体PAR-4激动肽引起的血小板激活随着时间的推移保持一致，受试者接受试验后一年开始出现反应（高、中和低）；在体外测量增加新PAR-4拮抗剂，UDM-002555的浓度对于抑制血小板激活的效果，结果显示，UDM-002555对PAR-4介导的血小板激活的抑制具有剂量依赖性，未发现无反应者。

研究在电诱导颈动脉血栓形成（ECAT）模型和猴子中评估了单剂量UDM-002555 (0.02，0.1，0.25，0.5，2.5mg/kg)或UDM-002555(0.25mg/kg)联合静脉阿司匹林(4mg/kg/h)对抗凝血和出血时间（BT）的作用的研究。在体外研究中，发现UDM-002555在人和猴子中均可以抑制PAR-4激动肽诱导的血小板聚集，IC50值相近，分别为2.3and 1nM，这一发现支持在猴子中开展体内实验；2.5mg/kg的UDM-002555不能抑制PAR-1激动肽，ADP和胶原诱导的血小板聚集，不影响体外凝血时间，提示对PAR-4的选择性；在ECAT模型中，0.02，0.1，0.25，0.5和2.5mg/kg的UDM-002555分别减少的血栓重量(TW)为 20%，25%，47%，48%和51%。该候选化合物对稳态的影响有限，0.02到2.5mg/kg剂量下对比空白对照仅分别提高1.6倍肾脏BT (KBT)和1.3倍肠系膜动脉BT (MBT)；最大抗血小板剂量的阿司匹林轻度减少9%的TW，但KBT和MBT分别显著增加2.7倍和2.4倍；联合应用阿司匹林和UDM-002555可减少64%的TW，且对比阿司匹林，不引起KBT和 MBT的额外增加(2.5和2.3倍)。在同期的猴子研究中，标准抗血小板药物氯吡格雷 (0.3mg/kg/day)减少49%的TW，但是分别增加KBT和MBT达7.4和8.1倍。这些结果显示，在猴子中单用或联合阿司匹林,与标准抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林相比，UDM-002555的抗血栓作用有效，对稳态影响有限数据提示PAR-4拮抗有望成为一种有潜力的新型抗血小板治疗选择。

BMS-986120是一种强效、选择性和可逆的小分子PAR-4拮抗剂。BMS-986120具有对PAR-4的选择性抑制，对一系列凝血蛋白酶和多种受体，酶及离子通道无抑制活性。体内实验中，该候选化合物跨物种的药代动力学数据可接受，在大鼠，狗和恒河猴中的半衰期分别为7.5、27和27小时，清除率为2.6mL/min/kg，4.1mL/min/kg和19mL/min/kg，口服生物利用度为98%，19%和29%。在恒河猴血栓模型中，通过测量血流和血栓重量显示BMS-986120具有很强的剂量依赖性的抗血栓活性。此外，在有效剂量水平方面，比较标准抗血小板药物氯吡格雷，BMS-986120显示具有极低的出血可能。BMS-986120目前已进入人体临床试验。