基因治疗药物在2016年具有新闻价值的药物中表现突出，有些药物已经从监管机构获得上市批准或在临床试验有上佳表现。而另外一些药物却效果不佳或安全性不佳。
绿灯药物
Spinraza.
在2016年8月的一份公告中，Biogen制药公司和Ionis制药公司分享了令人鼓舞的试验结果，这一结果来自用于脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的新药Spinraza (nusinersen)的Ⅲ期临床试验。SMA是一种由运动神经元生存基因1（SMN1）蛋白生产缺陷引起的遗传病。在11月发布的另外一份Ⅲ期研究的中期分析发现， Spinraza治疗组的SMA儿童患者，相对未经治疗组的儿童患者运动功能相对显著改善。Spinraza由短链核苷酸组成，这些短链核苷酸可以产生SMN2基因，从而产生更大量的SMN蛋白，SMN蛋白对肌肉控制至关重要。9月，该药向美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请。这两个部门都曾给予Spinraza孤儿药地位。
Strimvelis.
2016年5月，欧洲药品管理局（EMA）首次批准了一个儿童的基因治疗药物，即Strimvelis (GSK2696273)。该药物可治疗一种严重联合免疫缺陷病（SCID），该病患者的父母缺乏免疫细胞功能必须的腺苷脱氨酶(ADA)。腺苷脱氨酶免疫缺陷病（ADA-SCID）俗称气泡男孩（bubble-boy）症，目前可用骨髓移植或终生酶替代疗法进行治疗。Strimvelis，由葛兰素史克公司和意大利San Raffaele Telethon基因治疗研究院研发，该药是一次性治疗药物，经过治疗后，患者自身的骨髓干细胞将发生基因改变，将可以产生腺苷脱氨酶(ADA)。大多数患儿寿命不足两岁，但在Strimvelis的临床试验中，在不进行额外处理的情况下，18名接受治疗患儿的存活时间中位数为7年。
Vaxchora.
PaxVax公司的Vaxchora是FDA批准的第一个霍乱疫苗。Vaxchora是可引起肠道感染的Vibrio cholerae活性减毒菌株。在2016年6月的一项临床试验中，疫苗接种志愿者在接种疫苗3个月后接受暴露在V. cholera 环境中的挑战，其中79%的受试者没有被感染。在另外两个针对人类进行的免疫反应试验中，Vaxchora可诱导针对致病菌的抗体产生。Vaxchora是口服疫苗，建议前往霍乱地区的成人接种。
Venclexta.
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者可能找到一个新的用药选择Venclexta (venetoclax)，该药可阻断Bcl-2蛋白的活性，该蛋白有助于癌细胞的存活。Venclexta由AbbVie公司和罗氏公司的基因泰克公司共同研发，2016年4月，FDA批准venclexta上市用于染色体17p缺失造成的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，这将帮助10%原发性CLL患者，以及20%复发的患者。在一个Ⅱ期试验中，107名之前接受过治疗的CLL患者中的80%，在服药五周后获得部分或全部的缓解。2016年10月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）授予负责venetoclax非美国市场的AbbVie公司有条件上市许可。
Abaloparatide.
Abaloparatide，是Radius Health制药公司开发的一种注射用肽类药物，该药可保护骨质疏松妇女免于骨折。该药物可激活甲状旁腺激素受体，促进骨骼生长。有些人希望abaloparatide可成为礼来同类药物Forteo的低价替代产品，Forteo每年用药成本超过4万美元。2016年8月，Radius公司称，在一个为期18个月的Ⅲ期试验中，824名接受abaloparatide治疗的骨质疏松症妇女患者中有4人发生新的骨折。相比之下，接受安慰剂治疗的821名女性患者中，有30名发生了新的骨折。2016年5月FDA接受了abaloparatide的新药申请（NDA），而欧洲药品管理局（EMA）从2015年12月开始对该药进行审查。
AndexXa.
Portola制药公司在2016年提交了AndexXa（andexanet alfa）的正向结果，AndexXa是一种模拟血液凝固因子Xa的重组蛋白。AndexXa试图逆转抗凝药物对于难以控制出血患者的影响。在9月份公布的单因素、开放标签试验中，67名使用Xa因子抑制剂并且发生过出血的患者接受了AndexXa治疗。在完成这项研究的患者中有79%患者，该药降低了其抗凝活性并停止了出血。2016年8月，FDA拒绝了Portola公司的生物制品许可申请。目前，FDA正在等待关于该药品生产的相关请求信息。Andexanet alfa目前也在EMA审查，商标名称为IndexXa。
Keytruda.
2016年10月，FDA批准默克公司的癌症免疫治疗药物，Keytruda（pembrolizumab），作为至少50%细胞表达PD-L1蛋白的非小细胞肺癌的一线治疗药物。Keytruda，目前在美国可用于转移性非小细胞肺癌、黑色素瘤或头颈癌，这是一个检查点抑制剂，抑制PD-1/PD-L1在抑制肿瘤杀伤T细胞过程中的相互作用。在2016年10月公布的一个由305人参与的3期临床试验结果中，所有患者肿瘤内均具有高水平的PD-L1，应用Keytruda治疗的患者6个月生存期比例占80.2%，接受标准化疗患者生6个月存期比例占72.4%。FDA还批准默克公司将Keytruda作为表达任何数量PD-L1的非小细胞肺癌患者治疗的二线药物。现在FDA给予Keytruda优先审查权，正在审批Keytruda能否用于更常见的肺癌。
黄灯药物
Exondys 51.
FDA经过多次反复与争论，在2016年9月作出一个有争议的裁决，批准Sarepta制药公司的药物Exondys 51（eteplirsen）用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）。该药物改变了肌萎缩蛋白基因的拼接。13%杜氏肌营养不良（DMD）患者该基因区域均会发生突变，通过跳过肌萎缩蛋白基因区域，该药物有助于产生较短，但具有功能性的肌肉控制所需的抗肌萎缩蛋白。一项招募了12名患者的研究发现，在肌肉活检时抗肌萎缩蛋白的增长水平取决于患者接受Exondys 51的时间。2016年4月，在结束4小时的听证会后，FDA的科学审查委员会投票决定不批准该药上市，质疑抗肌萎缩蛋白基因的增加能否带来临床效果，这次听证会主要听取了支持该药的患者、家属及志愿者的证词。该药的上市批准决定，推翻了科学审查委员会的意见。上市批准规定Sarepta必须完成的一项随机对照试验以确认药物的疗效。至少一家医疗保险公司Anthem已经声称该公司保险将不会覆盖该药，理由是该药“并非医疗必须。”
JCAR015.
2016年7月，FDA叫停Juno制药公司CAR-T T细胞治疗的Ⅱ期临床试验，原因是这项针对急性淋巴细胞白血病患者开展的试验中出现3例患者死亡事件。JCAR015曾被FDA指定为突破性疗法，该疗法对患者自身的T细胞进行基因工程修饰，将其重新注入患者血液后，可攻击癌化的B细胞。三例死亡事件均发生脑水肿，三位死亡患者全部是接受JCAR015治疗的同时接受另外两种化疗药治疗的患者。之后Juno制药公司修改了试验流程，去除了两种化疗药中的一种即氟达拉滨， FDA随即允许公司恢复试验。在一个正在进行的Ⅰ期研究中，46名患者接受一种化疗药物+ JCAR015的治疗，超过80%的患者之后没有检出癌细胞。
Aducanumab.
2016年9月，Biogen公司发布抗体药物aducanumab安慰剂对照的Ⅰ期临床试验结果，该试验中aducanumab治疗阿尔茨海默病的效果良好。同一个月，FDA批准该药进入快速审批流程。aducanumab是一种可以结合在β-淀粉样蛋白聚集体的β单克隆抗体，β-淀粉样蛋白通常在阿尔茨海默病患者的大脑中被发现。12个月后，对接受了三种不同剂量药物方案的患者进行脑部扫描，检测到淀粉样β斑块水平都显著降低。在研究过程中还发现治疗组患者认知能力的下降较缓慢，但认知数据差异无统计学意义。2016年6月，该药被纳入欧盟的新药优先审批程序，Biogen公司正在两个进行终端Ⅲ期试验中测试aducanumab对认知功能损害的影响。
Basis.
一家名为Elysium Health的抗衰老药Basis在2016年引起极大关注。Basis包含两种主要成分，存在于蓝莓中的结合抗氧化剂紫檀芪，以及一种名为烟酰胺核苷的维生素，烟酰胺核苷是一种常见的辅酶NAD+的前体。NAD +参与多种细胞功能，包括线粒体修复，Basis的目标是增加NAD+，从而改善细胞修复功能。目前Elysium公司将Basis作为一种细胞健康补充剂上市，虽然它没有寻求FDA批准药物上市的意图，但该公司正在进行人体试验确定药物安全性。除了安全相关的结果，在120人中进行的安慰剂对照试验的结果将包括该药物能否增加血液的NAD+水平，以及生活质量和体能的衡量。
CRS-207.
Aduro生物技术公司的免疫治疗候选药物CRS-207在2016年经历了重大挫折。CRS-207已获得用于胰腺癌和间皮瘤孤儿药资格，CRS-207与癌症疫苗GVAX复方使用。2016年5月，公司宣布，复方用药不能延长对另外两种治疗形式无应答的胰腺癌患者的治疗生存期。该产品由可以表达间皮素蛋白的、活的、非传染性的李斯特基因工程菌菌株构成，间皮素蛋白在多种肿瘤中过度表达。对细菌有应答的免疫细胞，也会对肿瘤细胞表达间皮素产生抗性响应；否则，肿瘤可能被免疫系统忽略。2016年10月，在胰腺癌患者血液培养物中发现李斯特菌之后，FDA叫停Aduro公司所有涉及李斯特菌的药品临床试验。
LMI070.
诺华的SMA候选药物LMI070，2016年临床试验进展缓慢。2016年5月，诺华公司宣布，已经停止LMI070临床Ⅰ期和Ⅱ期的患者招募，LMI070能够增加对肌肉功能有重要作用的SMN2蛋白的生成，从而减缓肌肉萎缩。LMI070的动物试验与人类临床试验平行进行，结果发现该药物可造成狗脊髓，睾丸和肾脏的损伤。诺华还没有报告人类参与者任何类似的副作用，截止目前，该公司还没有计划恢复患者招募。由于招募的暂停，已经参加试验的患者继续使用该药，但进行了额外的监测。
ALKS-5461。
Alkermes公司的抗抑郁药，ALKS-5461，2016年两个临床试验失败，还有一个临床试验取得有限的成功。ALKS-5461是丁丙诺啡和samidorphan的双药复方，丁丙诺啡能激活多种阿片受体，samidorphan能特异性阻断某种阿片受体。2016年1月，该公司宣布两项Ⅲ期临床试验表明，相对于安慰剂ALKS-5461未能改善抑郁量表上患者的评级。然而，2016年10月发布的另一个3试验的结果显示，该药物有效。最近的这次试验改变了首要终点，添加多个时间点，而之前的两次试验都只考虑一个时间点。截止2016年底，Alkermes正在等待FDA关于2016年10月试验结果的反馈，以确定新的计划是否可以接受。
红灯药物
Translarna.
2016年2月，FDA拒绝了PTC公司杜氏肌营养不良 (DMD)治疗药物Translarna (ataluren)的新药申请（NDA）。Translarna可改变细胞生长机制以忽略无义突变，从而抑制蛋白质合成的提前终止。在一项3期研究中，Translarna未能达到其首要终点，即未能提高规定时间内的行走能力。2016年10月，FDA回绝了PTC针对被FDA拒绝上市的申诉。PTC公司计划重新申诉，建议FDA咨询委员会倾听患者和拥护者的主张。2014年欧洲药品管理局（EMA）有条件批准Translarna上市，截至2016年底，欧洲药品管理局（EMA）正在更新该授权。PTC公司将继续研究增加Translarna适应症范围。
Kyndrisa.
由于缺乏令人信服的有效性数据，BioMarin制药公司的杜氏肌营养不良 (DMD)治疗药物Kyndrisa（drisapersen）在2016年1月遭到美国FDA的上市拒绝，2016年5月未能获得人用药品委员会的推荐，BioMarin制药公司决定放弃Kyndrisa（drisapersen）。与Exondys51相似，Kyndrisa设计用于改变抗肌萎缩蛋白基因的转译过程，以生成更多的功能蛋白。2016年5月下旬，BioMarin公司撤回了向欧洲药品管理局（EMA）提交的申请并宣布将停止Kyndrisa的研发。
Beloranib.
Zafgen公司在2016年7月决定停止其抗肥胖药物beloranib的研究工作，beloranib曾作为一种Prader–Willi 综合症治疗药进行研发，该疾病能够改变食欲，导致肥胖。beloranib最初作为可以阻断参与血管生成酶的抗癌药物进行研发，但在人类进行的试验发现其具有促进体重减低的作用时，便成为肥胖治疗的候选药物。在2015年底，2名参加该药Ⅲ期临床试验的患者死亡，FDA随即叫停了试验。2名患者死于血栓，但目前尚不清楚是否与治疗相关。Zafgen开始筛选严重肥胖患者，以进行ZGN-1061的Ⅰ期临床试验，该药物与beloranib作用机制类似。
Odanacatib.
2016年9月，在临床试验发现并发症后，默克公司放弃了骨质疏松药物odanacatib（MK-0822）。odanacatib能够抑制可对骨和软骨产生破坏作用的组织蛋白酶K。默克公司在2014公布的3期试验的数据显示，在患有骨质疏松症的女性中，用这种药物治疗能显著降低54%新发或恶化的椎骨骨折的风险，以及47%髋部骨折风险。然而，由于服药期间，增加了妇女房颤和中风风险，默克公司将不能申请NDA。默克公司在进行独立分析证实研发过程中诸如副作用等带来的风险后，最终决定放弃odanacatib。
BIA 10-2474.
Bial公司的候选药物BIA 10-2474，用于治疗焦虑，由于在法国一个Ⅰ期试验中造成一名健康志愿者死亡，五人住院治疗的后果，而被停止试验。2016年4月，法国国家医药安全部门确定，事故的部分原因是， BIA 10-2474给予患者的6次剂量中，两次剂量间隔过短、过于紧密。之后，2016年5月法国社会事务管理局（IGAS）公布的一份报告认为，进行临床试验的机构Biotrial，在没有确认第一例患者出现症状的情况下，不应继续给志愿者服药。更为Biotrial困境雪上加霜的是，巴黎公共检察官办公室在2016年6月宣布，将对此事件进行过失杀人罪调查。Biotrial在一份声明中表示，希望进行详细调查并将密切配合调查。
Idalopirdine.
2016年9月，哥本哈根的Lundbeck公司宣布旗下阿尔茨海默病治疗药idalopirdine (Lu AE58054)的一项Ⅲ期有效性试验失败。idalopirdine (Lu AE58054)由Lundbeck公司与大冢制药共同研发，能够阻断5-羟色胺受体5-HT6，平衡大脑认知区域刺激与抑制信号。根据最新的试验结果，当给予患者idalopirdine与阿尔茨海默病药物多奈哌齐复方后，idalopirdine对认知功能无影响。这一结果令人失望，2014年公布的Ⅱ期临床试验中，该药物可在24周后改善认知评分。那些数据使得idalopirdine获得美国FDA的药物快速审批资格。还有其他两个Ⅲ期临床试验仍在进行中，测试不同剂量idalopirdine与不同的药物复方的效果。
（编译作者：王欣伊）