欧洲中小型制药企业的抗菌药创新

抗生素研发存在严重的创新问题，该领域面临着两个艰巨的挑战。首先，对于不会产生交叉抗药性和协同抗药性抗生素的开发，特别是针对革兰氏阴性菌的抗生素的开发存在相当大的学术障碍。第二，大型制药公司，鉴于多年来医药热点领域的转移，以及抗生素领域开发的不成功，大多转向其他治疗领域。

上述分析是当前欧洲中小型制药企业抗生素研发的一个缩影。根据公开的信息，欧洲有82家中小型药企在从事抗生素研发（图1a）。在这些公司中，55%的公司专注于抗菌药研发（图1b）。另外9%只专注于抗感染领域，但是他们可以算作抗病毒或抗真菌的公司，还有19%的公司在除抗菌药物领域以外还从事其他领域的研究。剩余17%的公司专注于其他疾病领域，同时还保持至少一个抗菌项目。因此，总计52个中小药企专注于抗感染领域，大部分集中在抗细菌治疗领域。

这些中小型药企研究的范围很宽泛，既有直接作用小分子的研究，也有辅助制剂和预防用药的研究（图1C）。20家中小型药企专注于新治疗类别的研发，即针对多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌、阳性菌新类型抗生素的研发。在革兰阴性菌领域的项目包括抗菌肽和脂肽。这些项目大多处于先导物或先导物优化阶段，个别项目进入候选药物阶段。事实上，目前仅有假单胞菌特异性的大环类药物Murepavadin完成了Ⅰ期临床试验。针对单一病原菌，或窄谱抗菌，是这类药物研发的普遍特性。针对革兰氏阳性菌领域的研究包括截短侧耳素、氨酰tRNA抑制剂、拓扑异构酶抑制剂，以及作用于细胞壁不同结构域的Ⅱ型脂质抑制剂，如羊毛硫抗生素等。

有10家公司致力于改善现有类别的抗生素，或拓展一些新型或联合用药的途径。这些现有类别包括多粘菌素、氨基香豆素、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类及甲氧苄氨嘧啶衍生物iclaprim。有多家公司专注于开发新型β-内酰胺酶抑制剂作为旧类别β-内酰胺类抗生素（阿维巴坦或β-内酰胺酶特异性）增效剂的项目，有两家公司的研发项目致力于恢复革兰氏阳性菌对旧类别β-内酰胺类抗生素的敏感性。

有5家公司致力于艰难梭状芽胞杆菌感染药物的研发，领域涵盖直接作用于肠道的抗生素、多克隆抗体甚至粪便移植疗法。有6家公司致力于主要针对金黄色葡萄球菌及绿脓杆菌，以及少数作用于不动杆菌及致病性大肠杆菌的疫苗和单克隆抗体的研发。有8家公司专门从事噬菌体研究，多数在开发局部用药的噬菌体“鸡尾酒”组合。有多达14家药企致力于局部给药抗菌药物的开发，主要用于皮肤感染及鼻腔相关疾病，也有用于囊性纤维化患者的辅助治疗药物。局部用药领域包含多个新抗生素研发类别，因为这样可以避开新型全身用抗菌药研发过程中药物毒性及药代动力学方面的束缚。

大多数中小企业的抗菌药研发项目尚处于研发初期（图1d）。然而，有少数药物已达到Ⅲ期临床试验阶段，包括lefamulin，iclaprim和用于囊性纤维化患者的抗假单胞菌预防含漱液。Ⅱ期项目包括那些针对艰难梭菌，局部用药或与现有药物复方的药物。临床阶段项目公司列表见表。

针对大多数产生抗药性的革兰氏阴性菌的全身用抗生素在临床上有广泛的需求，但基础研究的滞后极大影响了创新抗菌药的研发进程。公众及各类基金会更有效的协调和有针对性的支持将对抗生素产品线的补充起到重要作用，从而满足公共卫生的巨大需求。

注：中小企业泛指雇员数量小于250人的企业。