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2016年12月7日

联合胰岛素/GLP-1笔即将上市


美国食品和药物管理局(FDA)咨询委员会建议批准两个基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1GLP-1)受体激动剂复方的药物组合用于治疗成人2型糖尿病。两种药物一个来自丹麦的诺和诺德公司,另一个来自法国巴黎的赛诺菲公司。赛诺菲公司预计可在8月获得iGlarLixi(甘精胰岛素/利西拉肽)的上市批准,但美国食品和药物管理局(FDA)将批准日期推迟到11月,导致诺和诺德公司的竞争产品组合iDegLira(德谷胰岛素/利拉鲁肽)排在批准序列的首位。试验结果表明,两个组合药物的效果比组合中任一单药成分效果好。目前,还不清楚这些包含互补作用成分的药物组合是否将开启新的2型糖尿病治疗模式。医生,患者和监管机构现在必须权衡该药在患者依从性、注射剂量等方面的潜在优势与高价格、潜在的用药错误和给药灵活性减弱等方面的弊端。

诺和诺德公司的Ideglira已经在欧洲获得批准,商品名为Xultophy,该药是诺和诺德公司的长效胰岛素Tresiba(德谷胰岛素)和GLP-1受体激动剂Victoza(利拉鲁肽)的复方组合。同样,赛诺菲公司的iGlarLixi是长效胰岛素Lantus(甘精胰岛素)与GLP-1受体激动剂Lyxumia(利西拉肽)的复方组合。这两种复方组合都可以用来帮助那些无法通过现有药物来实现血糖控制的患者。诺和诺德公司相关负责人指出,目前只有约50%的患者可以实现血糖控制目标。

复方注射药物比复方中任何一种药物单独使用,都能更加有效地控制血糖。诺和诺德公司的3DUAL系列试验中,IDegLira使用26周可以将糖化血红蛋白水平(血糖控制的一个标志)相对基线水平降低1.9%,而长效胰岛素Tresiba可降低1.4% GLP-1受体激动剂可下降1.3%。赛诺菲公司在LixiLan-LLixiLan-O试验中研究其复方组合。在后者试验中,30周后,复方制剂组合将HbA1c从基线水平降低1.6%,单独使用长效胰岛素可降低1.3%,单独使用GLP-1制剂可降低0.9%。德国糖尿病临床研究方向的专家指出,这些两种药物都是由两种非常有效的药物组成的潜力药物组合。

两种或两种以上的药物复方并不是一个新想法;一个多世纪前锥虫病的治疗就已经用到了联合复方治疗。目前,HIV-1感染患者接受联合治疗,复方药物简化了复杂抗逆转录病毒药物的用药,如英国ViiV健康护理中心的Triumeq(阿巴卡韦度鲁特韦 / 拉米夫定),是三种药物的组合,美国加州Gilead制药公司的Stribild是一个四种药物的组合(可比司他埃替格韦 /恩曲他滨/替诺福韦/)。其他的例子包括英国葛兰素史克公司的Advair(氟替卡松/沙美特罗),是一种长效β受体激动剂和吸入糖皮质激素;诺华的Exforge(苯磺酸氨氯地平/缬沙坦)和Co-Diovan(氢氯噻嗪/缬沙坦),这两种药物组合都加入了瑞士诺华公司最畅销的高血压治疗药物Diovan(缬沙坦)。2015年美国FDA批准的礼来公司的Glyxambi,是一种治疗2型糖尿病的固定剂量组合药物,该药物将两个不同类别的药物组合在一个药片内,包括钠依赖性葡萄糖转运载体2抑制剂(SGLT-2抑制剂)Jardiance(依帕列净),和长效二肽基肽酶IVDPP-4)抑制剂Tradjenta(利拉利汀)。

IDegLira iGlarLixi是第一批含有长效胰岛素的固定剂量复方制剂组合。这些每日一次笔式注射器装置都包含GLP-1受体激动剂。可模拟肽激素GLP-1及其刺激胰腺产生胰岛素、抑制胰腺分泌的作用。由于GLP-1是在肠道存在碳水化合物时才会发挥作用,低血糖风险较低,而另一个优势是与GLP-1受体激动剂使用相关的减肥作用。诺和诺德公司和赛诺菲公司都希望利用固定剂量组合的优势:更少的副作用。减少药物副作用是可能的,因为通过两个不同的途径发挥作用,最终达到唯一的一个治疗目标,并有效性增加一倍,使医生可以处方低剂量。诺华相关专家认为,这是复方制剂的最大优势。

无论是GLP-1受体激动剂还是基础胰岛素,降血糖水平都令人印象深刻。但使用胰岛素有低血糖和体重增加的风险,而GLP-1药物可导致恶心和体重下降。当两种药物复方,GLP-1受体激动剂导致的体重降低可以弥补基础胰岛素导致的体重增加。使用复方制剂后患者发生恶心的现象少了,因为GLP-1剂量较单独使用时的剂量低。

药物联合复方最显著的好处是获得了更好的依从性,如阿司匹林、他汀类药物和两种降压药物的复方。如果药物在注射方面存在问题,依从性问题将尤为重要。因此,在2型糖尿病中,每天注射一次、新型长效的、固定剂量制剂,对于那些已经使用胰岛素或GLP-1受体激动剂治疗、但效果不明显的患者尤为有益。

针对这一人群可以使公司在竞争激烈的糖尿病市场中占据一隅。但是,对于固定剂量组合的成功,公司需要保证药品定价低于单一组分,有药业分析师预测2020IDegLira的销售额为14亿美元,与诺和诺德的其他产品占据80%的市场,而赛诺菲公司的iGlarLixi约占据 20%的市场份额。

对于赛诺菲公司来说,新药物组合将有望弥补公司最畅销的药物Lantus专利到期带来的一些损失。Lantus2015年为公司带来64亿欧元(72亿美元)销售额。2016年底,公司将在美国面临如勃林格殷格翰公司和礼来公司的Basaglar(甘精胰岛素)生物仿制药的竞争。

根据IMS公司公布的美国药物使用和消费报告,在美国,20152型糖尿病治疗药物支出达到439亿美元。

全球糖尿病市场也将增长。根据世界卫生组织最近的一份报告,全世界约有1亿5000万人患有糖尿病,这一数字在2025年可能翻一番。

两家公司都认为复方组合可以说服医生为口服降糖药失败的患者处方,从而超越胰岛素或GLP-1等注射剂,占领更大的市场份额。使用口服药物的患者,需要更好的血糖控制,他们需要更强大的药物。

由于使用复方组合的患者比单独使用GLP-1激动剂的患者患低血糖的几率高,可能更有利于优先使用GLP-1激动剂药物。最近,使用GLP-1受体激动剂用于糖尿病管理的优点广为所知。该药不仅可以降低体重和A1c水平,还可以改善心脏参数。

20165月,美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会对IDegLiraiGlarLixi进行了审查。赛诺菲公司使用了优先审查的权限比竞争对手获得较早的批准日期,但诺和诺德公司现在排在批准序列的前面。

(编译作者:王欣伊)