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2016年10月19日

男性危害化DNA突变的发现强化了

“母亲诅咒”的假说

有新的证据表明,“母亲的诅咒”(母亲可能传递基因给他们的孩子,这个基因会伤害她们的儿子,但不会伤害她们的女儿)在动物中是真实的。这种可能性来源于植物和动物的真核细胞基因组的两个独立的部分,这两个部分被锁定在影响人类健康和保健的“冲突驱动型分子的军备竞赛”中。狮子基因组中的该部分位于细胞核内,但也有一个更小的次要部分位于线粒体中。

根据普遍接受的理论,线粒体是最初独立开发的一种利用高度有毒氧分子作为一个强大的能源能力的细菌。真核生物中缺乏这种能力,所以他们中的一些生物找到了一种方法在没有消化它的情况下吞噬了线粒体的祖先,在另一个生物体中将它转换为一个“共生”的有机体。不同于核基因组,来自于父亲和母亲的遗传物质的组合,线粒体基因组是专门通过母亲来遗传的。因此,男性的后代是一个进化的死胡同。自然选择积极抑制削弱女性的突变线粒体DNAmtDNA),没有直接的机制来淘汰那些削弱男性的突变线粒体DNA:这种情况导致了母亲的诅咒。

虽然自然选择积极抑制削弱女性的突变线粒体DNAmtDNA)但是没有直接的机制来淘汰那些削弱男性的突变线粒体DNA:该情形使母亲诅咒的发生成为了可能。

现在,一组来自范德堡大学和西雅图弗莱德哈钦森癌症研究中心的科学家,发现一种在果蝇体内的线粒体DNA的动物突变,证实了“母亲诅咒”假说:随着年龄的增长,它减少了雄性后代的生育能力,而没有观察到任何可能对雌性后代的影响。

20年以来,少数线粒体突变体对男性后代造成有害影响的报道,可能是公认的,”领导在范德堡大学生物科学研究的助理教授文帕·特尔说,“但他们没有令人信服地表明,突变体没有对女性后代造成任何负面影响。我们首先全面研究的是那些对男性造成有害影响的线粒体DNA突变体,对女性是否会造成伤害的可能影响。我们很幸运地找到一个这样的线粒体DNA突变,对雄性后代有负面影响,现在我们只要能评估对女性后代没有任何不利的影响就行了。”

这是一篇在82日在线发表在eLife杂志上的文章所描述的。

“母亲诅咒”是自然选择的一个奇怪的后果之一。根据进化理论,线粒体DNAmtDNA)和核DNA沉浸于一个无休止的竞争中。当一个人积累了有益的基因突变时,另一种就被迫去适应。这个被称为“红皇后假说”。这个名字来源于由里维斯·卡罗尔的红皇后透过可见玻璃传递的一个声明:“…用尽你所能做的一切,保持在同一个地方。”

在植物中,它有更大的线粒体基因组其中包含更多的基因数量,已经发现能造成严重危害的线粒体的实例。动物的线粒体基因组中多是小的基因,然而,很难对它进行类似危害突变的检测。

实验最终发现了对男性有害的线粒体DNA突变,是个花了4年多时间来完成的绝技。科学家们建立了18个独立的果蝇系,每组由300个雌性和100个雄性组成。在这些行中的12个初代雌性的每一代都会被收集来与从原来的初代的雄性进行结合。研究人员这样做了35代(约70周)。在余下的六组中,雌性将与其同代的雄性随机选择交配。在这期间,研究人员监测苍蝇的健康,以确定男性是否受到伤害。

“加内什·米日亚拉,艾梅·利特尔顿和我花了一年半的时间来研究这些该死的苍蝇,并不知道我们是否会有任何意义,”哈钦森中心的研究人员帕特尔·米日亚拉和利特尔顿表示。

幸运的是,当他们完成实验后。研究人员发现,一个单点的线粒体DNA突变控制了其中一个组。这在亚基酶的化学结构中产生了一个单一的氨基酸变化,也被叫做细胞色素C氧化酶。研究人员确定,随着他们的年龄增长,突变导致雄性的精子产生和精子活力下降,但它似乎对雄性或雌性没有任何其他影响。

“我们不是专门寻找影响生育的突变体,”帕特尔说,“但是,回想起来,这也是有道理的。影响雄性但不影响雌性的突变体,必须是在雄性和雌性不同的组织中产生影响。”

他们的研究结果与假设提出了解释人类线粒体DNA突变与精子活力降低之间的关联的一致性:线粒体DNA突变可能是一种造成了7%-10%的无法治愈型男性不育的重要因素,。

研究人员还发现,突变的酶对温度很敏感。将果蝇笼子里的温度上升四摄氏度,雄性就会变得几乎完全不育。这使得科学家能进行了一个额外的实验,检测“母亲诅咒”假说的第二个预测:核基因组的进化机制,应该通过抑制对男性造成伤害的线粒体DNA突变体的活性来恢复男性健康。

他们将有着线粒体DNA突变的雌性果蝇与来自世界各地的许多不同的地方收集的的雄性果蝇进行交配。然后,他们检测了它们产生的雄性后代的生育率,并惊讶地发现,许多果蝇的核基因组能够完全恢复男性的生育能力。

“我们在这项研究中使用的策略是结合操纵线粒体基因组方法研究进展,为我们提供了令人兴奋的新的机会去探索一种地球上最古老和最重要的共生的“阴暗面”。我们希望这将找到治疗线粒体疾病的方法,目前只有少数几种疾病是可以治疗的。大概每两百个新生儿中会有一例继承该疾病,每五千名成年人中会有一人发病,”帕特尔说。

 

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