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2016年10月19日


氯雷他定(Loratadine)是哌啶类抗组胺药,为阿扎他定的衍生物,具有选择性地拮抗外周组胺H1受体的作用。其抗组胺作用起效快、效强、持久。临床主要用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病。

8--5,6-二氢-1lH-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮是合成氯雷他定的重要中间体。目前,该中间体的合成方法有多种,但均有不足之处,不适合工业化生产。

中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室王宏博等经过深入研究,对该中间体的生产工艺进行了研究和改进,提出了一条新工艺。

新工艺以间二氯苯和环氧乙烷为起始原料,先经过格氏反应和溴化反应,得到2-3-氯苯基)乙基溴,然后分别与丙二酸二乙酯和2-2-溴乙基)-1,3-二氧戊环发生亲核取代反应,得到2-[2-3-氯苯基)乙基]-2-[2-1,3-二氧戊环-2-基)乙基]丙二酸二乙酯,将2-[2-3-氯苯基)乙基]-2-[2-1,3-二氧戊环-2-基)乙基]丙二酸二乙酯经水解反应脱羧得到2-[2-1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-4-3-氯苯基)丁酸,再将2-[2-1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-4-3-氯苯基)丁酸与甲基锂反应,得到3-[2-1,3-二氧戊环-2-基)-乙基]-5-3-氯苯基)戊-2-酮,然后将3-[2-1,3-二氧戊环-2-基)-乙基]-5-3-氯苯基)戊-2-酮与盐酸羟胺反应,再环合反应,得到3-[2-3-氯苯基)乙基]-2-甲基吡啶,再将3-[2-3-氯苯基)乙基]-2-甲基吡啶经过二氧化硒氧化反应,得到3-[2-3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸,最后将3-[2-3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸经分子内傅-克环合反应,最终制得氯雷他定重要中间体。

新工艺路线未见有文献报道,适合工业化生产。

(选自《医药经济报》)