在生物类似药的监管方面，欧盟药品管理局（EMA）早在2001年的“欧盟指令2001/83/EC”中就提出了生物类似药的申报要求，2005年正式出台了《生物类似药指导原则》，2006年批准了EMA第一个真正意义的生物类似药——生长激素生物类似药Omnitrope。截至目前，共有7类21个品种的生物类似药获得了EMA的批准。

产品

重组人生长激素  重组人生长激素（Somatropin)最早由瑞典的Kabi Vitrum公司和Genentech公司共同研发，于1987年获瑞典药监局批准上市，后续有多个公司开发该产品并获得批准。生长激素的生理作用是对人体各种组织尤其是蛋白质合成有促进作用，能刺激骨关节软骨和骨骺软骨生长，从而起到增高作用。该药物的适应证为生长激素缺乏，用于治疗因缺乏生长激素导致的身材矮小症状。

2006年，EMA共批准了2个重组人生长激素的生物类似药，具有重要的里程碑意义。其中，Omnitrope由Sandoz公司开发上市；Valtropin则由Biopartners公司研发，但2012年5月EMA网站显示该药物的状态为撤回。

重组人促红细胞生成素重组人促红细胞生成素依泊汀α（Ｅpoetin alfa)最早由Amgen公司研发，后授权Janssen-Cilag公司进行合作开发销售，1989年6月获丹麦药监局批准上市。促红细胞生成素作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化，从而增加红细胞的数量。该药物的适应证为成人和儿童慢性肾功能衰竭贫血和非髓性恶性肿瘤接受化疗性贫血。依泊汀α和依泊汀ζ(Epoetin zeta)都是由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生的重组人促红细胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研药依泊汀α的生物等效物，两者氨基酸序列相同，但糖型有微小差别。研究表明，依泊汀ζ与依泊汀α皮下注射给药在临床疗效方面相当，两者可以互换。

截至目前，EMA共批准了3个依泊汀α的生物类似药，批准时间为2007年8月，分别是Sandoz公司的Binocrit、Medice公司的Abseamed和Hexal公司的Epoetin Alfa Hexal；共批准2个依泊汀ζ的生物类似药，批准时间为2007年12月，分别是Stada公司的Silapo和Hospira公司的Retacrit。

重组人粒细胞刺激因子重组人粒细胞刺激因子（Filgrastim)最早由Amgen公司研发，分别于1991年2月和1991年3月获得美国食品药品管理局（FDA）和英国药监局的批准上市。重组人粒细胞刺激因子通过与髓系造血祖细胞及粒细胞细胞表面受体结合，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，从而提高外周中性粒细胞的数量及活性。该药用于治疗5种情况的中性粒细胞减少适应证：接受骨髓抑制剂化疗的患者、接受诱导或巩固化疗的急性髓性白血病患者、接受骨髓移植的癌症患者、接受自体外周血干细胞采集和治疗的患者以及患有严重的慢性粒细胞减少的患者。

截至目前，EMA共批准了8个重组人粒细胞刺激因子的生物类似药，分别是AbZ-Pharma公司的Biograstim、Teva公司的Tevagrastim、Ratiopharm公司的Ratiograstim、Sandoz公司的Zarzio、Hexal公司的Filgrastim Hexal、Hospira公司的Nivestim、Apotex公司的Grastofil和Accord公司的Accofil。

重组人促卵泡素重组人促卵泡素α (Follitropin alfa)最早由Merck公司研发，分别于1995年10月和1997年9月获得EMA和FDA批准。促卵泡素α与黄体生成素统称促性腺激素，具有促进卵泡发育成熟的作用，与黄体生成素一起促进雌激素分泌。该药物用于克罗米芬治疗无反应的无排卵者及用于辅助生殖技术超促排卵。

截至目前，EMA共批准2个重组人促卵泡素α的生物类似药：Teva公司的Ovaleap和Finox 公司的Bemfola，获批时间分别为2013年9月和2014年3月。

甘精胰岛素甘精胰岛素（Insulin Glargine)是一种人胰岛素类似物，最早由Sanofi-aventis公司研发，也是首个长效胰岛素类似物，分别于2000年6月和2006年4月获EMA和FDA批准上市，适应证为需要胰岛素治疗的糖尿病。甘精胰岛素通过与细胞表面胰岛素受体结合，从而发挥调节糖代谢作用。其为酸性溶液，呈完全溶解状态，在中性pH条件下溶解度较低，注入皮下组织后形成微细沉积物，可以持续释放，从而发挥长效降血糖作用。

2014年9月，EMA批准了Eli Lilly公司的甘精胰岛素的生物类似药Abasaglar(以前称Abasria)，这也是EMA批准的首个胰岛素类生物类似药。

英夫利昔单抗  英夫利昔单抗(Infliximab)是一种抗肿瘤坏死因子α（TNFα）的单克隆抗体药物，由Janssen公司研发，分别于1998年8月和1999年8月获得FDA和EMA批准上市。该药能与TNFα结合，并中和TNFα的生理活性而发挥抗炎作用，用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病。

截至目前，EMA共批准了3个英夫利昔单抗的生物类似药。其中，Hospira公司（Pfizer公司收购）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima于2013年9月获批上市。实际上，这一生物类似药为两个公司合作开发，在Hospira公司的商品名为Inflectra，在Celltrion公司的商品名为Remsima。该品种是EMA批准的首个单克隆抗体类生物类似药。另外，Samsung公司的另一英夫利昔单抗的生物类似药Flixabi于今年5月获批上市。

依那西普  依那西普（Etanercept）是重组人TNF受体和人IgG-Fc的融合蛋白药物，最早由Amgen公司研发，分别于1998年11月和2000年2月获FDA和EMA批准上市。该药物通过中和TNFα的体内活性而发挥抗炎作用，用于类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和强制性脊柱炎共5种适应证的治疗。

今年1月，EMA批准了Samsung公司的依那西普的生物类似药Benepali，该品种也是EMA批准的首个结构与功能均比较复杂的融合蛋白类生物类似药。

点评

正是由于EMA建立了完善的政策法规体系，使得EMA在生物类似药领域走在了世界的前列。早在2005年，EMA就制定了《生物类似物指导原则》，2006年之后共出台9个针对不同品种的生物类似药指导原则，用于指导研发企业进行生物类似药的开发，这一些举措促使了多个品种获批。从获批厂家来看，有Teva、Sandoz、Hospira、Celltrion和Samsung等以仿制药为主的研发公司参与，也有Eli Lilly等巨头公司参与。自2006年批准第一个生物类似药至2013年，EMA主要批准的生物类似药品种为结构和功能相对简单的重组蛋白类药物。2013年9月，EMA批准了第一个结构与功能复杂的单克隆抗体类生物类似药，对于世界各国开发结构与功能复杂的生物类似药具有重要参考意义。

由于生物类似药不同品种具有独特的性质，EMA针对不同的品种提出了具体的指导原则。总体上要求生物药的相似性是至关重要的，需要证明产品差异对质量、安全性或疗效有无临床意义的影响，否则就会被拒绝。另外，生物类似药获得批准并不能保证其最终取得销售的成功，其生产商需要优化营销策略，让医生和患者相信生物类似药的安全性和有效性。通过EMA网站查询到，Biopartners公司的Alpheon、Marvel公司的系列Insulin产品、Reliance公司的Epostim，因不符合生物类似药的研发要求而被拒绝，或者在审评时企业自行选择撤回。同时，也有Biopartners公司的Valtropin和Ratiopharm公司的Filgrastm ratiopharm获批上市后由于商业原因撤回并不再销售。

随着EMA对生物类似药监管政策的进一步完善，结合已批准品种的经验积累，EMA将在世界生物类似药的开发与监管方面继续起着示范和引领作用。而随着“重磅炸弹”生物药的专利到期，生物类似药的开发将持续快速发展。

（选自《中国医药报》）