氘化药物基础

氘是一种天然存在的，非放射性的氢的同位素。氢原子由一个电子围绕由一个质子组成的原子核构成，其原子量近似为1.0AMU(原子质量单位)。而氘原子有一个电子，但原子核包含一个质子和一个中子，因此其原子量近似2.0AMU。氘可通过多步蒸馏富集D2O（重水）获得。而D2O中的氘可直接与药物中的氢交换而整合进药物，或整合进药物前体及中间体。氘替换掉原来的氢对于化合物大多数特性都不会产生影响。氘化化合物的形态和大小与其母体全氢化合物并没有本质区别。一些受到影响的物理化学特性包括疏水性降低，pKa有所改变等，但这些改变很微小，并不会影响药物对靶点的选择性，亲合性及生物化学特性。氘-碳键的稳定性是氢-碳键的6-10倍，氘-碳键更难被断裂从而减慢键裂解的速率，这被称为动力学同位素效应（KIE）。理论上，氘相关的KIE会影响到许多涉及到氢-碳键裂解代谢的药物。

氘化效应已经进行了广泛的研究。一般来说氘化具有良好的安全性。单细胞生物可在全重水环境中生存。低等生物如鱼和蝌蚪被报道可在含至少30%的重水的环境中生存。小鼠和狗当10-15%体液中的氢被氘置换后没有出现明显的毒性，但当重水浓度超过25%时则出现毒性。人对体液中高水平的重水有较高水平的耐受性，急性暴露于15-23%氘置换血浆无明显不良反应。氘化水由肾脏排出，半衰期大约为10天。由于KIE效应，氘化可导致代谢模式的改变。但氘化并不会产生新的代谢产物，其效应是减慢了代谢速率并改变代谢物的比例。少数情况下氘化会增加代谢物的清除率。前者可延长药物的半衰期，其临床意义是可减少给药剂量和给药频率，有助于减少不良反应和增加疗效。此外，氘化药物在肠道或肝脏的氧化代谢速率减慢，这样有更高比例的未被代谢药物可进入血液，这同样可以减少给药剂量。很多药物不被耐受主要由于肠道刺激而不是全身副作用，这样氘化药物的肠道安全性提高，最大耐受剂量也得以提高。最后，氘化KIE效应可减少毒性或反应性代谢产物的形成，提高活性代谢物的形成；

氘化药物研发进展

如果FDA在下个月能批准泰瓦制药公司的deutetrabenazine，该药将成为第一个含有氘原子的药物。氘是氢的同位素，化学家对于用氘替代氢是否能提高半衰期及改善安全性仍有疑问。Deutetrabenazine和其他在研中的氘化药物一样，都是对已有的非专利药进行改造而得到的

科学家在50 年前就尝试将重氢原子氘引入药物中，由于氘-碳键比氢-碳键更强，推测氘化药物可以更好地耐受药物代谢酶如细胞色素P450的代谢，因此有更长的半衰期，并产生不同的代谢产物。在2005年左右，几家小制药公司，如Concert， Auspex 和Deuteria 制药公司开始专注于氘化药物的开发。

泰瓦公司去年收购了Auspex公司，并因此获得了后者的deutetrabenazine。Deutetrabenazine是丁苯那嗪的氘化版本，而丁苯那嗪是囊泡胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂。尽管该药在上世纪70年代就被发现对舞蹈病有治疗效果（舞蹈病是由不同神经疾病引起的异常不自主运动的病症的统称），但直到2008年该药才获得FDA的批准用于治疗亨廷顿病，该药由Ovation制药公司开发销售。去年FDA批准了该药的两个仿制药版本。泰瓦制药和Auspex公司还没有进行直接比较氘化丁苯那嗪和丁苯那嗪治疗效果的临床试验。但临床数据显示氘化药物有更好的安全性。在Ⅲ期临床试验中，服用氘化药物的患者有2-4%出现抑郁，11-16%出现嗜睡，2-5%发生焦虑。而之前的临床试验表明非氘化的丁苯那嗪使19%，31%和19%的患者发生抑郁，嗜睡和焦虑。该氘化药物还在进行治疗迟发性运用障碍的Ⅲ期临床试验，针对该适应症最近获得了突破性药物资格。此外还在进行治疗Tourette综合征的Ⅰ期临床试验。

Concert公司的AVP-786是氘化药物管线中开发进度排第二的药物，同样是对老药进行氘化改造。氢溴酸右美沙芬在1950年代就被批准用于治疗咳嗽，其临床活性来自于其主要代谢物右啡烷。科学家发现未代谢的氢溴酸右美沙芬是一种NMDA受体拮抗剂。因此如果能抑制氢溴酸右美沙芬的代谢或许可用来治疗新适应症。Avanir制药公司曾成功用P450抑制剂奎宁来抑制氢溴酸右美沙芬的代谢。通过将氘原子引入氢溴酸右美沙芬，以及联合使用低剂量的奎宁，使这一老药获得新的适应症。Concert 和Avanir制药公司正在进行Ⅲ期临床试验考察该药治疗老年痴呆症的效果，还在进行治疗抑郁症和精神分裂症的Ⅱ期临床试验。

除了上述这些老药外，一些相对较新的药物也有了氘化版本。例如Vertex制药公司的囊性纤维化治疗药物ivacaftor。该药是囊性纤维化膜转运蛋白调节因子(CFTR)的激动剂，在2012年获得FDA批准。该药一年的花费高达30万美元，2015年的销售额达到了6亿美元。Concert公司的 CTP-656是氘化ivacaftor，Ⅰ期临床试验显示该药有更长的半衰期和更慢的清除率。Ivacaftor每天需服用两次，而CTP-656每日只需一次。CTP-656还可产生更多的活性代谢物ivacaftor，因此或许可获得更好的疗效。Concert公司计划在今年下半年开始CTP-656的Ⅱ期临床试验。

Deuteria公司正在开发Celgene公司的抗癌药来那度胺的氘化类似物药物。Celgene公司于2012年收购了Deuteria公司。目前还没有批露该药的开发进展。2013年，Celgene公司和Concert公司建立了合作关系，共同开发CTP-730，这是Celgene公司的PDE4抑制剂apremilast的氘化类似物。除了AVP-786，CTP-656 和CTP-730，Concert公司还在开发另外几种氘化药物。CTP-543是一种口服Janus激酶（JAK1和JAK2）选择性抑制剂，用来治疗斑秃，斑秃是一种自身免疫性疾病，常导致头发或体毛的部分或全部缺失。CTP-543实际是氘化ruxolitinib，后者已经被批准用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。初步临床试验证实ruxolitinib可促进斑秃患者的头发生长。临床前研究显示CTP-543保留了ruxolitinib的 JAK1和JAK2抑制活性，但相对于ruxolitinib更稳定。Ⅰ期临床试验计划在2016年的二季度启动。JZP-386 是氘化羟基丁酸钠，用来治疗发作性睡病；该药由Concert公司和Jazz制药公司联合开发。该药目前处于Ⅰ期临床试验阶段。

DeuteRx公司是2012年从Deuteria公司分离出去的，该公司采用了不同的开发策略，该公司利用氘化来稳定和鉴定化合物的立体异构体，而不是控制代谢和改善药动学特性。该公司所开发的是吡格列酮的R异构体，通过氘化可以使该异构体更稳定。事实上，吡格列酮的S异构体具有PPAR-γ效应，而R异构体则对线粒体功能有调节作用并有抗炎活性。该公司计划在今年下半年开始治疗肾上腺脑白质营养不良和非酒精性脂肪性肝炎的临床试验。

Vertex公司在2015年12月份开始VX-984的Ⅰ期临床试验，表明氘化技术已经用于主流药物的开发。VX-984是一种氘化抗癌药，是一种新的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂。其他公司也在利用氘化技术进行药物开发，例如百时美施贵宝公司的BMS-986144是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗丙肝病毒感染。诺华公司也在用氘化技术来改善一种新的促肾上腺皮质激素释放因子1拮抗剂的药动学特性和减轻毒性。

（编译作者简介：樊小军北京医科大学肿瘤学硕士，从事医药行业研究，医药市场分析，行业数据库设计与开发，医药产品数据分析，医药电子商务研究10余年。）