原料药是制药行业的基础，过去几十年来，原料药市场一直处于古板、坚实有时候是无形的状态：部分药品生产厂家的原料药自产自用，而一部分厂家将原料药生产任务外包给合同开发和生产合作伙伴。

然而，近年来，随着药品获批数量接近本世纪初期的水平，原料药已经成为兼并和收购、创新投资、实验室和工厂扩张、外包业务增长以及新的化学平台开发的重点。

创新与质量引关注

近段时间，原料药行业已经发生了多起重大的兼并和收购活动。2015年7月，Siegfried集团公司耗费3亿美元，收购了巴斯夫位于法国、德国和瑞士的原料药生产厂。2015年10月，德国默克以170亿美元收购了Sigma-Aldrich公司，后者是一家原料药以及精细化学品和实验室化学品的供应商。这次收购行动进一步巩固了德国默克生物制药经营业务，并且凸显了化学品生产业务在其组合产品中所占有的地位。

大约在同一时间，庄信万丰从Sigma-Aldrich手中收购了Pharmorphix，这是一家专业生产固体剂型化学品的公司。Pharmorphix带来的专业知识有助于对多态性和共结晶进行理解，也有助于弥合从毒性试验到Ⅰ阶段试验之间的差距。

制药公司在药品创新方面所面临的挑战也正在推动原料药的创新与开发。庄信万丰战略营销总监NickJohnson说：“我们的客户必须寻找到新的方法，将新的治疗产品推向市场。”庄信万丰曾经是化学催化法的主要开发商，但现在它重新塑造了精细化工业务，专注于原料药的定制开发、生产和生命周期管理，手性化学和催化剂以及受控物质的生产。Johnson说：“从合同生产的角度来看，由于我们的客户在创新方面面临着挑战，这考验我们应如何构建业务和服务。我们的目标必须是接近市场，必须在研发领域和围绕相关的技术精心安排好工作。”

据估计，目前，全球原料药市场的规模达到1210亿美元，预计到2022年，这一市场规模将达到近1990亿美元。一些仿制药公司（比如梯瓦、迈兰）既在内部生产自己所需的原料药，但也向其它公司销售原料药，这种做法已变得越来越普遍。

外包业务快速上升

在原料药行业，10%以上是由原研药生产厂家外包出去的专业原料药，用于临床研究。专注于原料药开发和生产业务的合同组织包括Cambrex、Hovione、Siegfried、庄信万丰和龙沙，其业务都在增长。

专业从事小分子原料药合同开发和生产（CDMO）的Cambrex公司全球营销总监Matthew Moorcroft表示，大约99%的原料药产量（以千克计量）是以小分子为基础，1%来自于生物制品。

他指出，小分子原料药甚至一些仿制药的价格一直在上涨。根据以往的报道，在市场价值份额上，小分子占80-85%，而生物制品占25-20%，这种市场价值份额可能会在短时间内对小分子原料药厂家有利。

产品质量已经取代成本，成为企业的最高要求（即使是大宗商品业务）。“原料药企业不再竞相杀价。”仿制药原料药供应商Chemworth公司首席执行官Peter Werth在今年2月举行的美国精细化工展览会（Informex）期间接受采访时表示。

他说：“4年前，成品剂型生产厂家在采购原料药时，主要考虑的一个因素就是原料药的成本，而近4年来对产品质量的关注度迅速上升，质量问题目前是每家成品剂型生产厂家最关注的一个问题。”

Moorcroft表示，从全球范围来看，大型原研药生产厂家正在加大其外包的需求，再加上仿制药越来越多被使用，以及发展中国家的市场渗透率提高带来更多的机会，原料药行业将继续呈现强劲的发展势头。

行业标准研究（ISR）公司的研究主管Kate Hammeke表示，目前，原料药生产是制药业CDMOs最大的业务，小分子药物生产厂家将这一业务外包出去是最常见的，它在生物制药公司最常外包出去的业务中位居第5位。

在原料药销售方面，随着人口的老龄化以及政府大力控制医疗保健费用的支出，这些因素正在推动全球各地对仿制药以及用来生产仿制药的原料药的需求。根据《日经亚洲评论》的报道，近年来，日本一直是对仿制药需求较高的地区，因为日本政府计划到2020年，要将仿制药使用占全部药品销售的比例从50%提高到80%。

今年2月份，《日经亚洲评论》报道说，在日本，一些商品原料药出现短缺，日本制药公司卫材计划开始向日本仿制药生产厂家销售用于抗过敏、降胆固醇以及其它治疗药物的原料药。该公司计划将其位于印度南部安得拉邦工厂的原料药生产能力扩大1倍，以前这家工厂仅向卫材供应原料药。卫材将利用由此获得的收入，扩大产品的研发线。

制定目标雄心勃勃

鉴于制药产品的审批数量不断增加以及研发线不断增强，一些原料药供应商正在制定雄心勃勃的目标。据报道，Cambrex目标是每年推出10只新产品。而对印度专业原料药供应商Neuland Labs公司来说，这一数字是10-15只。

Neuland Labs重点为美国、欧洲和日本的原研药生产厂家开发定制生产解决方案。该公司目前生产75种以上的原料药，公司已经投入200多万美元，扩大其在海得拉巴的原料药研发实验室的能力，增加了工艺工程和并行处理能力，以及反应热量计，软件和数据挖掘能力等工具。该扩建项目将在2016年年底之前完成。

Neuland正在对实验室改进和员工培训进行投资，从而使得它能够围绕药品质量源于设计（QbD）和cGMPs建立起相应的技能。该公司总裁Davaluri Suharsh Rao说：“我们已经认识到了QbD结果在最终产品质量和可靠性方面的重要性，因此，我们正在投资建设所需的基础设施。那些准备向美国FDA提交新药临床研究（IND）和新药（NDA）申请的制药公司将需要在这些申报文件中提供QbD数据。”

对庄信万丰来说，QbD也变得很重要，尤其是在使用实验设计技术（DOE）时。该公司还利用模型和快速筛选方法，对用于固体剂型的原料药的有效性进行评估。

Neuland的发展战略一直是避开那些竞争激烈、厂家众多的领域。Suharsh Rao说：“我们宁愿重点关注专业知识尚存在不足的一些领域，比如复杂的制剂，这些材料很难合成，并且具有非常复杂的粒度分布要求。”

该公司还投资于微粉化能力，以及一些利基领域，比如氘化分子，可以对用于新的治疗适应症的获批原料药重新进行利用。氘化作用是当今正被探索研究的许多药物再利用的策略之一。让成熟的原料药在新颖制剂中得到重新利用，这一想法可能并不新鲜，但是Moorcroft表示，这种想法已经获得了广泛的关注，因为制药公司正在开发的药物有不少用于罕见疾病和尚未得到满足的医疗需求，或者是新的剂型，其将在新剂型或新用途中提高临床疗效。

重新利用给原料药开发商带来了挑战，不管是在专业原料药领域，还是在大宗原料药领域。比如，氘化作用通过氘取代氢原子，因为氘是易燃的，它需要利用特殊的工艺和储存设备。在大宗原料药方面，重新利用对供应商的灵活性也形成了挑战。它要求仿制药原料药生产厂家对客户针对材料的需求作出更快的反应。Cambrex公司已成功地为在重新利用领域里开展工作的许多制药公司提供了支持。

近年来，Neuland公司已经进军到肽产品领域，这一领域拥有巨大的潜力。目前，近1000只商业性药物是以肽为基础的。Suharsh Rao说：“我们在2010年开始开展这项业务，并且积累了很多经验。”Neuland最近与一家美国客户合作，利用溶液相技术，合成一种长链肽，每年生产30公斤产品。

另外一个感兴趣的领域是碳水化合物化学，在这个领域，Neuland正和当地一所大学进行合作开展研究工作。Suharsh Rao表示，公司大约在一年前开始研究合成性维生素D类似物，这对那些高效化合物来说是一种挑战，其需要高度专业化的合成和分析能力。

显然，全球原料药市场的竞争日趋激烈，随着监管要求越来越严格，以及对复杂原料药的需求在增加，行业预计将会发生更多的整合行动。不过，对那些投资于专业知识和所需基础设施的原料药供应商来说，它们肯定会在今后得到更多的机会。

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专业原料药生产重返欧美

目前，在一些专业领域里，曾经转移到海外的原料药外包需求现在正在返回美国和欧洲。庄信万丰战略营销总监Nick Johnson表示，10~15年前，出于经济利益的考虑，原料药转移到海外生产非常具有吸引力，而现在，制药公司更加注重产品的质量，监管法律法规也变得越来越严格。

在美国，虽然税收优惠政策对于原料药产能的扩张起到了一定的刺激作用，但业内人士表示，这种“回岸”趋势的原因主要在于，一些海外原料药生产厂家不断在合规性和数据完整方面出现的问题。《仿制药申报者付费法案》(GDUFA)据说也产生了一定的影响，根据这项法案，制药公司想要在美国销售它们生产的原料药，就必须交纳一定的费用。

原料药生产厂家Hovione公司的美国经营部门的总裁David Hoffman在接受采访时也提到：“印度等国存在的质量和监管问题使得美国市场越来越有吸引力，欧洲和美国的原料药生产业务正在复苏。”

美欧扩张

Hovione公司计划到2017年年底扩建其位于新泽西州东温莎的工厂。该公司将让这家工厂的原料药生产能力扩大1倍多，其还将增添一台新的商用喷雾干燥机，以及高效原料药产能。

与此同时，Cambrex公司正在扩建其位于美国爱荷华州查尔斯城的工厂。Cambrex的全球营销总监Matthew Moorcroft说：“2013年，公司另外增添了40000加仑的反应器容量，2016年第一季度，我们将完成建设一座新的生产设施，从而能大大提高该生产基地的动态药品生产管理规范（cGMP）的生产能力。”Cambrex还计划对其位于瑞典的原料药生产基地进行投资，以支持新的后期临床试验项目；对其位于意大利的工厂进行投资，以提高仿制药原料药的开发能力。

随着制药公司的制药产品不断发展，用来生产这些产品的原料药也在发生变化。一些专业活性物质正变得更加复杂，分子结构变得更大，而这反映了当今治疗产品的复杂性日益增加。

肿瘤药增长推动隔离系统投资

Johnson指出，从小分子方面来说，对肿瘤药物的需求（这是原料药市场增长速度最快的一个领域）正在推动原料药生产厂家对高隔离生产能力不断进行投资。由于当今复杂的新的原料药治疗产品很少可以通过结晶作用进行分离，庄信万丰正在高度重视以色谱法为基础的先进分离工作。

庄信万丰正在英国剑桥市专注于它的原料药研究工作和投资，对阿斯利康、葛兰素史克和武田公司等大药厂来说，剑桥就是一个研发中心。庄信万丰已经扩建了在剑桥的生产设施，将更多的工艺研发服务和公斤级生产业务转到这个正处于不断发展之中的基地，并且对它收购Pharmorphix公司之后获得的资产进行整合。

这个项目已经提高了庄信万丰实施化学和生物催化工艺研发、路径搜索、工艺开发、异质、同质和生物催化工艺的优化和规模化，以及原料药和中间体非GMP公斤级生产的能力。Johnson说：“我们现在能够把工艺规模扩大到100升的水平。”

（选自《医药经济报》）