一、高血压
有超过2/3的2型糖尿病患者合并有高血压，但只有约50%达到了理想的血压控制。研究表明，即使很小的血压降低(收缩压3-5mmHg)，无论是通过单药治疗，或联合治疗达到这一目标，都可显著降低这些病人的全因死亡率。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型药物，可同时降低血糖和降低血压。
SGLT2以胰岛素非依赖方式降低血糖，通过抑制肾葡萄糖近曲小管对葡萄糖的重吸收来发挥降糖作用。该类药物的降压机制还不十分清楚。继发性的渗透性利尿作用被认为可使收缩压/舒张压降低约4.0/1.6mmHg。
SGLT2的抑制可以提高胰高血糖素的分泌，理论上可以升高血压。试验结果显示SGLT2抑制剂empagliflozin可以降低心血管事件风险以及降低合并有高血压的2型糖尿病患者的血压。为了更好的了解SGLT2抑制剂的降压机制，百时美施贵宝和阿斯利康公司联合进行了一项Ⅲ期临床试验以考察SGLT2抑制剂dapagliflozin对血压和血糖，以及肾功能的效应。
该试验募集了450名血糖控制不理想，同时经过肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂联合另外一种降压药治疗血压仍有升高的患者。这些患者在原治疗基础上接受10mg dapagliflozin或安慰剂每日一次给药，持续12周。在试验结束时，接受dapagliflozin给药的病人糖化血红蛋白A1c降低了0.6%，坐位收缩压降低了4.3mmHg。亚组分析显示联合β阻断剂或钙通道阻断剂降压效果更显著，收缩压分别降低了5.7mmHg和5.1mmHg。而联合利尿剂治疗的患者则未出现血压的进一步降低。
这些发现提示SGLT2降低血压是通过降低血容量来实现的。这和之前的安慰剂对照研究结果一致，研究显示dapagliflozin和氢氯噻嗪有类似的降压效果。已知利尿剂可以增强β阻断剂和钙通道阻断剂的降压效果，而RAS阻断剂基础上再加β阻断剂并不能产生协同作用。因此推断SGLT2抑制剂是通过利尿作用来发挥降压效应。值得注意的是，SGLT2的降压效应不是通过利钠作用来介导，因此其作用机制和典型的噻嗪类利尿剂并不一样。在解释这些结果时需要小心，该项试验纳入的病人数量还比较少，每个亚组只有66人；病人也相对年轻（平均年龄56岁）；而且β阻断剂或钙通道阻断剂的剂量和给药方案并不是试验预先设定好的；这些混杂因素可能会影响对结果的解释。但无论如何，该项试验拓展了我们对于SGLT2作用机制的理解，这项实验也首次揭示了SGLT2抑制剂可以加强RAS阻断剂+β阻断剂，或RAS阻断剂+钙通道阻断剂方案的降压效果。但现在判断SGLT2是否能代替利尿剂用于合并有2型糖尿病的高血压病人的治疗还为时过早。
二、心力衰竭
心力衰竭是糖尿病的一个常见并发症。大约20%的糖尿病病人会被诊断有心力衰竭。糖尿病患者的心力衰竭和多个因素有关，例如冠心病，高血压和糖尿病心肌病变等。对于糖尿病人的心力衰竭的治疗和非糖尿病人的心力衰竭类似，常用的药物包括利尿剂，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和β-阻断剂等。
合并有心力衰竭的糖尿病人的降糖药选择有限。荟萃分析显示更为激进及相对温和的血糖控制对于因心力衰竭引起的住院率或死亡率并没有显著差别。此外，一些降糖药对心力衰竭反而有负面作用。而最近发布的EMPA-REG OUTCOME试验的结果表明，SGLT2抑制剂empagliflozin可显著降低2型糖尿病患者因心力衰竭引起的住院率和心血管事件死亡率。Empagliflozin这一有益效应在各亚组中都可观察到，例如对于在患糖尿病之前就有心力衰竭，或糖尿病发生后又伴发心力衰竭的病人。对于之前无心力衰竭的患者，由于本身上述事件（住院和心血管事件死亡）的发生率就比较低，因此绝对风险的降低相对小，但相对风险的降低却更高。EMPA-REG OUTCOME试验之前的发现也表明，empagliflozin可以降低已经确定合并有心血管疾病的糖尿病患者的复合心血管相关死亡终点，包括心血管事件，非致命性心肌梗塞，非致命性中风等。
SGLT2抑制剂对于心血管终点的临床益处是血糖依赖性的吗？empagliflozin 的心血管保护效应在EMPA-REG OUTCOME试验开始后的几个月内就可观察到，如果是依赖血糖降低不可能这么快。而且，在empagliflozin组，基线糖化血红蛋白水平<8.5%的患者要比≥8.5%的患者获得更显著的临床益处，而后一部分患者的降糖效应要更显著，如果心血管保护作用是血糖依赖性的，那后一部分患者应该获得更显著的改善。看起来SGLT2抑制剂的益处并不完全依赖于高血糖状态的存在，这意味着SGLT2抑制剂也可能对非糖尿病患者也具有心血管保护作用。
Empagliflozin对于心力衰竭临床益处的作用机制可能包括多个方面，例如同时降低了多个心血管风险因子，如降低了体重，血压，血糖和尿酸水平。但这些心血管风险因子的降低应该不会在如此短的时间内就产生如此显著的效果。Empagliflozin的抗交感神经效应（尽管该药可显著降低血压，但并不会影响心率）可能是该药产生快速心血管保护作用的一个机制。此外，该类药物的渗透性利尿作用以及对于心-肾轴的调节也是可能的机制。SGLT2抑制剂的利尿机制和传统的利尿剂并不相同，该类药物可降低血容量并诱导红细胞压积的提高，而红细胞压积的提高和心力衰竭病人预后改善相关。速尿也是一种利尿剂，也可降低血容量，但长期应用速尿对心血管系统有剂量依赖性的副作用。可能是因为SGLT2具有长半衰期，因此产生了渐进性的缓和的内环境稳定效应，血容量的降低是稳定的而不是像速尿那样间歇性的，后者对心脏和肾脏都有负面效应。和速尿不同，empagliflozin 在最初使用时可降低肾小球滤过率，但在几周内肾小球滤过率就会提高并稳定下来，empagliflozin 被证明可显著改善肾脏疾病相关的预后。
延伸阅读
（一）钠依赖葡萄糖协同转运载体。
钠依赖葡萄糖协同转运载体（SGLT）在肠内（SGLT-1）及肾脏（SGLT-1）特异表达。SGLT-1抑制剂抑制葡萄糖的肠内吸收，SGLT-2抑制剂阻止葡萄糖从肾滤液中的重吸收。因此，SGLT抑制剂是传统降糖药的补充方法。目前，开发的SGLT 抑制剂中最多的就是选择性SGLT-2抑制剂，少数直接作用于SGLT-1或SGLT-1/2。
首个获得FDA批准的SGLT2抑制剂canagliflozin
2013年3月29日，FDA 批准了杨森制药的糖尿病新药Invokana片（canagliflozin），适用于II型糖尿病成人患者结合饮食控制和体育锻炼控制血糖。II型糖尿病是最常见的疾病，在确诊的糖尿病患者中占据90％以上，在美国影响了大约2400 万人。随着时间的推移，高血糖水平可增加严重并发症的风险，包括心脏病、失明、神经和肾脏损害。
FDA药物评价和研究中心代谢和内分泌产品部门主任Mary Parks 医学博士称“Invokana是一类被称为钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂中获准的第一个药物，我们将继续促进新药类别的创新，为影响公众健康慢性疾病提供更多的治疗选择。”Invokana通过阻断肾脏葡萄糖的再吸收，增加葡萄糖排泄奏效，从而降低糖尿病患者的血糖水平。在超过10285名II型糖尿病患者参与的9项临床试验中对Invokana的安全性和有效性进行了评估。试验表明，患者的糖化血红蛋白水平（血糖控制的一项指标）和空腹血糖水平获得改善。
试验研究了单独使用Invokana和与其它II型糖尿病药物联用的效果， 包括二甲双胍（metformin）、磺酰脲类（sulfonylurea）、吡格列酮（pioglitazone）和胰岛素（insulin）。Invokana不可用于治疗I 型糖尿病患者；血液或尿液酮增加（糖尿病酮症酸中毒）或严重肾功能不全、终末期肾脏病，或者进行透析的患者。
FDA要求对Invokana开展5项上市后研究：一项心血管结果试验；一项强化的药物警戒计划，以监控恶性肿瘤和严重的胰腺炎、严重的过敏反应、光敏反应、肝脏异常病例，不良妊娠结果；一项骨安全性研究；两项儿科研究（按照PREA 儿科研究法案），包括药代动力学和药效学研究，安全性和有效性研究。Invokana 的最常见的副作用是阴道真菌感染（念珠菌性外阴阴道炎）和泌尿道感染。因为Invokana有利尿作用，其可能会导致血管内容量减少，导致直立性或体位性低血压（站立时血压突然下降）。这可能导致头晕或昏厥等症状，最多出现在治疗的最初3个月。
虽然canagliflozin是首个获得FDA批准的SGLT2抑制剂类药物，但在世界范围内首个获得批准的是百时美施贵宝公司的达格列净（dapagliflozin），该药在2012年11月即获得欧盟的批准。Dapagliflozin在2014年1月也获得了FDA的批准。
(编译作者：樊小军)