肺癌是世界（包括中国）发病率最高的恶性肿瘤，其中有85%的因肺癌死亡的病人患的是非小细胞癌（NSCLC）。肺癌的早期发现率低，发现时多已到进展期。有一半的进展期病人即使治疗也会在一年内死亡。肺癌是一种异质性疾病，包括多个组织类型，并具有不同的病理生理特性，如腺癌和鳞癌。影响治疗的关键因素为疾病分期，病理类型，病人总体情况和分子特征。
一般化疗药物，如微管抑制剂和抗代谢物组成了肺癌化疗的基石，这些药物常和铂类抗癌药联合使用。非小细胞肺癌是一种可高度细分的适应症，根据肿瘤组织类型和分子特征适用于不同的药物治疗方案。靶向药物，包括贝伐单抗（血管生长抑制剂，罗氏），厄洛替尼（第一代上皮生长因子抑制剂，罗氏/基因技术），克唑替尼（间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK激酶抑制剂），辉瑞）等，改变了非小细胞肺癌的治疗模式。2015年，FDA批准了6个非小细胞肺癌治疗药物。此外，非小细胞肺癌后期开发管线有众多产品，这些产品多用于改善转移性癌的预后，既包括已有的药物类别（如免疫检查点抑制剂和EGFR抑制剂），也包括很多全新类别的药物。
免疫调节药物
百时美施贵宝公司的程序性细胞死亡蛋白1（PD1）抑制剂nivolumab (Opdivo)成为第一个进入非小细胞肺癌治疗药市场的免疫检查点抑制剂，所批准的适应症是之前已接受化疗的转移性鳞状细胞癌（美国2015年3月获批，欧洲2015年7月获批）。在去年10月份FDA又将适应症扩展到非鳞状细胞性的非小细胞肺癌。Nivolumab针对这两种适应症都显著优于目前的标准化疗药物多西他赛。在CheckMate 057临床试验中，进展期（ⅢB, Ⅳ或复发）的非鳞状细胞性非小细胞肺癌患者接受nivolumab或多西他赛的治疗。结果显示，相比多西他赛，nivolumab使患者的总生存期显著延长，中位总生存期分别为12.2个月和9.4个月；1年的总生存率nivolumab组为51%，多西他赛组为39%；18个月则分别为39%和23%。Nivolumab组的客观反应率（19%）显著高于多西他赛（12%），1年病情无进展生存率（19%）也显著高于多西他赛组（8%）。
第二个PD1抑制剂是默克公司的pembrolizumab (Keytruda)，也是在2015年10月获得FDA批准，同时被批准的还有伴随诊断试剂盒(PD-L1 IHC 22C3 pharmDx; Dako)。该药用于治疗PD1配体1（PDL1）阳性的之前已接受过化疗的非小细胞肺癌患者。nivolumab 和pembrolizumab正在进行用于更早阶段肺癌的Ⅲ期试验。495名高表达PD-L1的进展期非小细胞肺癌患者参加的KEYNOTE-001试验显示，客观反应率和反应的中位持续时间分别为19.4%和12.5个月。而那些膜PD-L1染色=50%（意味着PD-L1高表达）的患者更可从pembrolizumab的治疗中获益。
除了已批准的免疫调节药物外，众多免疫调节药物正在开发中，而由这些药组成的联合方案更令人兴奋。几个PDL1抑制剂正在进行治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，如罗氏公司的atezolizumab，阿斯利康/ Celgene公司的durvalumab以及默克/辉瑞公司的avelumab。Atezolizumab可单药治疗，也可与其他药物如贝伐单抗或化疗药组成联合方案。在POPLAR临床试验中，已经接受铂化疗的进展期非小细胞肺癌病人随机接受抗PD-L1抗体atezolizumab (n = 144) 或多西他赛(n = 143)的治疗，接受atezolizumab给药的患者总生存期要长于接受多西他赛给药的患者（12.6个月 Vs. 9.7个月，P=0.04），但病情无进展生存期两组则没有显著差异（2.7个月 Vs. 3个月），这表明总生存期的延长或许源于免疫治疗相关的延迟性抗肿瘤效应。PD-L1的基线表达水平和治疗效果密切相关，表达PD-L1的肿瘤细胞的百分比被定义为TC，而被表达PD-L1的肿瘤浸润淋巴细胞覆盖的肿瘤区域的百分比被定义为IC，研究发现TC=1% 或者 IC=1%(P = 0.014)，以及TC=5% 或IC=5% (P = 0.005)的患者更大可能从atezolizumab的治疗中获益。而肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞同时高表达PD-L1的患者比例只有不到1%。该研究显示atezolizumab作为二线治疗可以使非小细胞肺癌患者总存期延长，特别是对于那些高表达PD-L1的患者。
Durvalumab则可和阿斯利康/辉瑞公司的tremelimumab组成联合方案，tremelimumab以细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA4）为靶点，是唯一的已经进入Ⅲ期临床试验并已无法切除的Ⅲ期非小细胞肺癌为适应症。和pembrolizumab一样，atezolizumab和durvalumab也已进入后期开发阶段，但适应症是可进行根治性切除手术的ⅠB-ⅢA期的患者，目前针对这些患者的药物治疗以化疗为主。2015年，总共有7项和4项Ⅲ期临床试验启动，分别考察atezolizumab 和durvalumab治疗非小细胞肺癌的效果。但在2015年10月，durvalumab 联合osimertinib的Ⅲ期CAURAL临床试验的患者征募因为安全性考虑而暂停。Avelumab在2015年开始进行治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，目前两项针对转移性肺癌患者的Ⅲ期临床试验正在进行中。
EGFR 抑制剂
阿斯利康的吉非替尼（易瑞莎）是第一代EGFR抑制剂，在2015年7月获得FDA批准，成为EGFR外显子19缺失或外显子21替换性突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。尽管EGFR抑制剂极大改善了晚期非小细胞肺癌患者的生存期，但获得性耐药性一直困扰着临床医生。阿斯利康的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂osimertinib (Tagrisso)是第一个针对携带有EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌的靶向药物。该药在2015年11月以加速审批方式获得FDA批准，并在2016年2月获得欧盟的条件性批准。在一项有253名患者参加的临床试验中，osimertinib的治疗获得了51%的客观反应率和84%的疾病控制率。中位病情无进展生存期为8.2个月；特别是对于T790M突变的患者，客观反应率，疾病控制率和中位病情无进展生存期分别达到61%，95%和9.6个月；而不携带该突变的患者上述3个指标则分别为21%， 61% 和 2.8个月。Rociletinib (Clovis Oncology)是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，正在美国和欧洲审评，其适应症是EGFR-T790M突变阳性的非小细胞肺癌。和osimertinib一样，rociletinib也获得了FDA给予的突破性治疗药物资格。名为TIGER-3的Ⅲ期临床试验正在进行中，患者是EGFR激活性突变（外显子20的突变除外，此外并不要求必须是EGFR-T790M突变）。名为TIGER-1的Ⅱ/Ⅲ期试验考察rociletinib作为一线药物治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的效果。最近进行的临床试验显示，每日两次服用900mg rociletinib 或500–1000 mg 溴化rociletinib， 47名T790M突变的患者的客观反应率，疾病控制率和中位无进展生存期分别为59%，29%和13.1个月，而17名无T790M突变的患者上述三项指标则分别为29%，59%和5.6个月。
辉瑞和礼来公司联合开发的第二代抗-EGFR重组单克隆抗体necitumumab (Portrazza)分别于2015年11月和2016年2月获得美国和欧盟批准，和吉西他滨和顺铂组成联合方案，用于转移性鳞状细胞肺癌的一线治疗。批准以SQUIRE Ⅲ期试验为基础，在这项开放标签，随机化Ⅲ期临床试验中，相比吉西他滨+顺铂二联方案，necitumumab+吉西他滨+顺铂三联方案一线治疗Ⅳ期鳞状细胞性非小细胞肺癌患者，患者的总生存期显著延长（11.5个月Vs.9.9个月），尽管只是轻微程度的延长，但已达到统计学显著性。病情无进展生存期也显著延长。这是首次通过临床试验证实铂类化疗方案联合一种靶向药物作为一线治疗可延长进展期鳞状细胞非小细胞肺癌患者的生存期。
Dacomitinib (辉瑞)是不可逆的泛-HER抑制剂，一线治疗转移性非小细胞肺癌。但另外两项由已接受过其他治疗的患者参加的Ⅲ期临床试验并没有达到首要终点。抗HER3单克隆抗体药物(Daiichi Sankyo)也在进行治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。
ALK抑制剂
3-5% 非小细胞肺癌病人会出现ALK基因的重排，因此ALK基因是重要的肺癌药物靶点。克唑替尼（Xalkori，Crizotinib）是辉瑞公司开发的第一代ALK激酶抑制剂，2011年在美国上市。有343名患晚期非小细胞肺癌，同时ALK基因发生重排的病人参加的Ⅲ期临床试验中。病人随机接受克唑替尼联合顺铂或卡铂，或培美曲赛联合顺铂或卡铂的治疗。首要终点是病情无进展生存期，次要终点包括反应率，总生存期和生活质量。克唑替尼组患者的病情无进展生存期显著延长(10.9个月Vs.7.0个月)，客观反应率也显著提高（74% Vs.45%），此外，克唑替尼治疗也显著改善了疾病症状和生活质量，但总生存期和化疗组相比无显著差别。部分患者虽然接受克唑替尼治疗开始有效，但最终发展为对克唑替你耐药，其原因是患者的ALK基因发生替换性突变从而对克唑替尼耐药，开发针对克唑替尼耐药性患者的第二代ALK抑制剂也是肺癌药物开发的热点。罗氏/卫材公司的ALK抑制剂alectinib (Alecensa)于2014年7月在日本获得首次批准，2015年12月获得FDA批准用于治疗ALK阳性，并且之前接受过克唑替尼治疗的转移性非小细胞肺癌。在日本进行的J-ALEXⅢ期临床试验评价alectinib在治疗从未接受过ALK抑制剂治疗的肺癌患者的疗效。试验在2016年2月提前终止，因为已达到其首要终点（病情无进展生存期）。类似设计的Ⅲ期临床试验正在美国和其他国家进行。
Ceritinib是诺华公司开发的第二代ALK抑制剂，2015年4月获得FDA批准，用来治疗那些已经对克唑替尼产生耐药的晚期非小细胞肺癌病人。对一项剂量探索Ⅰ期临床试验中，59名ALK基因突变的患者接受每日一次ceritinib的给药，剂量从50mg到750mg（最大耐受剂量），另有71名患者接受750mg剂量的给药。130名患者中有80名之前已经接受过克唑替尼的治疗，这些患者的总反应率为56%。而114名给药剂量大于400mg/天的患者，中位病情无进展生存期为7个月，客观反应率为58%。Ceritinib对那些已经对克唑替尼产生耐药性的患者仍有效。ALK基因的突变，如L1196M， G1269A，Ⅰ1171T 和 S1206Y，都会使癌细胞对克唑替你产生耐药性，Ceritinib对于这些克唑替尼耐药细胞系仍有活性。
在后期开发管线上的其他类别药物还包括BRAF/MEK激酶抑制剂，CDK4 (细胞周期素依赖性激酶4) 和CDK6抑制剂，以及poly(ADP-ribose)多聚酶（PARP）抑制剂。诺华公司的BRAF抑制剂dabrafenib (Tafinlar)也被FDA给予了突破性药物资格（单药治疗BRAF-V600E阳性患者在2014年获得突破性药物资格，和trametinib (Mekinist; Novartis)联合使用在2015年获得突破性药物资格）。阿斯利康的MEK激酶抑制剂selumetinib正在进行治疗KRAS突变阳性的非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。此外，还有一些治疗性疫苗也进入后期开发阶段，但失败率相对较高。
生物标记物在肺癌药物开发中的应用
现在逐渐清楚的是非小细胞肺癌是一种高度异质性的疾病，诊断为非小细胞肺癌的病人根据免疫组化及分子特征又可分为多个亚群，不同亚群的病人对同一种药物的反应也不同，相应的治疗选择也会有差异。生物标记物的作用就是对患者进行细分，从而能较为准确的预测患者对药物的反应。肺癌生物标记物的研究一直比较迟缓。一篇综述文章称只有7%的肺癌临床试验使用生物标记物进行病人筛选。缺乏生物标记物是新药开发的主要障碍。以吉非替尼为例，该药是批准用于肺癌治疗的第一个靶向药物，抑制表皮细胞生长因子。在Ⅱ期临床试验中病人的总反应率只有11%，这足以让美国FDA 以加速审批程序批准该药。在随后的Ⅲ期临床试验中发现采用总生存作为主要终点的验证研究未能显示生存改善，且其与化疗联合可能会降低生存率。此结果一出，吉非替尼在美国的应用受限，只能用于曾经获益的患者。
吉非替尼的曲折之路也给那些开发肺癌靶向药物的公司上了一课，那就是找到生物标记物以用于筛选病人，可先获得一个小的市场份额，不要急于推进进度。Crizotinib 是这一策略的例子。该药是MET（mesenchymal-epithelial transition factor）/ALK融合蛋白抑制剂，从试验一开始就是针对ALK/EML4 基因转位突变的病人。临床试验显示该药使57%的病人获得持久而显著的反应（一些长达15 个月），另20-30%的病人虽然反应不算明显，但仍从中获得临床益处。在美国该基因转位突变的大约只有3-5%，但在亚洲，携带这一基因突变的患者比例要更高。Crizotinib 开发进展迅速，2007 年12 月才有第一个病人进入临床试验。到2010年已公布了试验结果。除了用于治疗预测，生物标记物的另一个重要作用是早期诊断。用于早期诊断的生物标记物的筛查可分为2 步，第一步是成本较低的血液样本检查，这样就能包括大部分高危人群；如果血检有异常则进入下一步分子显像阶段进一步确诊。遗憾的是，目前还缺乏灵敏度和特异度均可被接受的肺癌早期诊断标记物。
市场分析
厄洛替尼和贝伐单抗的联合销售额占了总市场规模的70%。市场规模到2024年有望达到143亿美元，平均10%的年增长率。2015年获得批准的6个专利药将成为驱动增长的主要力量。到2024年，非小细胞肺癌治疗药物市场会细分为六个主要类别，其中免疫检查点抑制剂有望占据最大份额68%。到2024年，PD1抑制剂nivolumab 和pembrolizumab的预测销售额将超过25亿美元和21亿美元（仅针对非小细胞肺癌这一适应症）。ALK激酶抑制剂规模也将快速增长，尽管所针对的适应症人群仅占所有非小细胞肺癌病例的大约8%，2024年这一类药物的销售规模将达到12亿美元。下一代的EGFR激酶抑制剂和BRAF/MEK激酶抑制剂也令人关注，由于适应症人群相对较小，其市场规模小于10亿美元。