2015年新的医药研发层出不穷，从心脏细胞增殖到器官建模。本文将列举其中一些有趣的研究细节。

肥胖：危险的信号

针对人类肥胖的全基因组关联研究发现，与脂肪含量和肥胖相关基因(FTO)的单核苷酸多态性（SNPs），这些基因编码mRNA的甲基化酶。但是，目前尚不清楚SNP如何增加肥胖的风险。哈佛医学院和麻省理工学院的一个国际研究小组的研究成果，有助于解决这种不确定性。

通过人类脂肪前体细胞的遗传共表达等研究数据，研究者发现一种新的作用机制，FTO一些非编码变体通过防止转录抑制子ARID5B结合到FTO位点上而促进肥胖。FTO位点通常会抑制相邻两个基因的表达：iroquois homeobox 3（IRX3）和5（IRX5）。 IRX3和IRX5在脂肪细胞分化的早期阶段编码转录因子，在抑制产热相关关键基因的同时上调参与脂质蓄积的基因数量。研究小组通过使用CRISPR（成簇的、规律间隔的短回文重复序列）-Cas9技术来纠正可恢复有非危险性等位基因细胞的基因表达的SNP，来验证危险变体的因果关系。这些结果表明，位于FTO基因的肥胖相关变体可以在脂肪祖细胞成熟为存储脂质的白色脂肪细胞时发生偏移，而不是转化为可以燃烧脂肪的褐色脂肪细胞。该结果也支持褐色脂肪在保护人类免受肥胖困扰过程中的重要性。

肝病领域：新的肝细胞

由于世界范围内可用移植器官的短缺，晚期肝病的细胞治疗成为一个有吸引力和巨大潜力的替代疗法。2015年有三个独立的研究小组报告了健康状况或器官损伤状态下新发现的肝细胞细胞群。美国斯坦福大学医学院的科学家进行的细胞谱系示踪研究发现对存在于肝脏中央静脉的Wnt蛋白有反应的肝细胞数量;这些细胞在体内稳态状态下会产生新的肝细胞。他们还发现，中央静脉的内皮细胞是Wnt蛋白的来源，Wnt蛋白可维持这些细胞，从而构成了祖细胞小生态。

与此同时，一支由英国和日本研究人员组成的研究组，通过删除成年小鼠的肝细胞E3泛素连接酶MDM2导致这些细胞损失或衰老的研究，建立起一个严重肝损伤模型。这种操作导致了肝祖细胞快速和广泛的激活，可重新恢复整个肝脏数量以及正常结构和功能。通过使用各种表面标记以及细胞分类，研究小组之后分离出祖细胞，并在培养物中培养扩大规模。他们的研究结果表明，注入肝损伤小鼠肝脏的细胞，可导致小鼠器官的再生并改善其功能。

加州圣地亚哥大学的一个研发小组的试验，揭示了混合肝细胞在门静脉区的存在。这些细胞被称为混合细胞，因为他们表达的基因富集于胆管细胞，但在肝损伤时可产生新的肝细胞。科学家分离，扩大培养，并将这些混合的肝细胞注入到肝损伤小鼠体内，试验表明，这些细胞可在肝脏内实现重生。尽管它们具有高增殖能力，这些混合的肝细胞并没有在三只肝癌小鼠模型中产生癌细胞。

传染病治疗领域：埃博拉疫苗的希望

埃博拉病毒肆虐西非，感染人口2.8万人，导致1.1万人死亡。但是2015年的一项疫苗研究带来病毒可治愈的希望。2015年8月，柳叶刀杂志发表了一种被称作rVSV-ZEBOV的埃博拉病毒疫苗的第一个随机3期临床试验的中期数据。这项试验是由包括世界卫生组织和无国界医生组织在内的一个国际组织，在几内亚开展。

该试验是第一个针对埃博拉病毒使用大规模疫苗接种的方法。该方法针对与确定感染人群紧密接触的感染高危人群。受试者随机分配立即或推迟21天后接种疫苗。

结果表明，两组中没有人在接种超过六天后发生埃博拉感染。结果非常鼓舞人心，监测试验的数据和安全委员会随即建议放弃延迟组，并给予符合试验要求的新试验人群立即接种疫苗。

还需要更多的研究，以确定疫苗是否可以为注射疫苗者提供长期的保护，但其在本试验的有效性表明，它可以防止在疾病爆发期间埃博拉病毒的传播。在研究公布不久之后，美国过敏和感染国家研究所的科学家组成的研究小组，用相同的疫苗治疗了一小群猕猴。研究人员指出，免疫接种可能有助于通过刺激先天免疫系统，在感染后的一段时期保持病毒复制检查，从而保护机体。

心脏病领域：觉醒的心脏

心脏的再生治疗将需要对心肌细胞增殖内部潜力和可能刺激这一遗传能力机制的扎实掌握。2015年，瑞典卡罗林斯卡研究所研究人员进行了一项人类心脏细胞生成的全面分析。研究小组发现，虽然人一生心肌数量不会发生变化，但成年人心肌细胞重建几率较低（Cell 161, 1566–1575, 2015）。通过研究成年小鼠心脏，得克萨斯大学西南医学中心科学家的研究发现了在缺氧微环境下心肌增殖的罕见亚群。

两项其他研究瞄准了围绕心肌的上皮细胞层——心外膜在心脏再生的作用。在一项斑马鱼的研究中，杜克大学医学中心的一个研究组发现，心肌细胞再生过程有心外膜的参与，心外膜本身可通过Hedgehog信号通路的作用再生（Nature 522, 226–230, 2015）。在第二项研究中，美国斯坦福大学医学院和加州圣地亚哥大学的研究者，发现蛋白卵泡抑素样1（FSTL1）作为一种心外源性蛋白，在通过心外膜修补过程发挥作用，促进小鼠和猪心肌梗死模型的心肌细胞增殖。

神经科学领域：脑内淋巴循环

中枢神经系统被认为缺乏典型的淋巴系统，即没有可将免疫细胞输送到全身的血管网络。淋巴系统有助于清除多余的液体，大分子和废物。两个研究小组通过研究小鼠头骨下方的淋巴管推翻了这一假设。

一组来自弗吉尼亚大学（Nature 523, 337–341, 2015）的研究人员发现颅骨和大脑之间的薄层——脑膜中的血管，表达了与淋巴管特异性相关的标记物。这些血管可以将注入脑室的荧光染料运输到颈深淋巴结（dCLNs）。切除dCLN可导致T细胞在这些血管的积累，而结扎临近dCLN的血管则增加这些血管的直径，这表明这些淋巴管都参与了脑脊液引流以及免疫细胞从大脑的流出。

赫尔辛基大学（J. Exp. Med. 212, 991–999, 2015）一个独立研究小组使用表达淋巴管标记的报告小鼠发现这些淋巴管。该研究小组发现荧光标记大分子的清除可损害缺少这些淋巴管的转基因小鼠。这些血管是否有助于对免疫细胞的监控，以及是否有助于中枢神经系统的病症有待进一步研究。

癌症领域：代谢的较量

肿瘤细胞被认为重新构建体内代谢途径，以维持快速增长，以适应不同养分的环境。2015年，两项研究通过展示肿瘤细胞如何促进抑制抗肿瘤免疫应答，说明癌症代谢重构作用。

来自耶鲁大学医学院的研究组，论证了肿瘤细胞如何通过剥夺必须营养素葡萄糖间接抑制周边环境T细胞的功能。通过使用黑素瘤的小鼠模型，研究者证明了肿瘤的高代谢率限制了葡萄糖对于周边T细胞的利用度（Cell 162, 1217–1228, 2015）。他们还进一步发现缺糖损伤对于T细胞的影响，解释了糖酵解代谢物磷酸烯醇丙酮酸盐（PEP）如何调节触发T效应细胞活化所需的细胞内钙流量。通过促进PEP的产生，研究者证明了外源代谢重建可以提高T细胞的抗肿瘤作用，并且他们推测，这样的策略可以被用于增加T细胞疗法的功效。

华盛顿大学医学院的研究者将代谢重构的方法用于增加抗肿瘤免疫力，从相反的角度——肿瘤细胞角度支持免疫治疗（Cell 162, 1229–1241, 2015）。研究者发现在小鼠肉瘤模型中，通过肿瘤细胞增强糖酵解活性减少独立于T细胞抗原刺激的T细胞功能。此外，他们发现，肿瘤细胞和免疫细胞之间的养分竞争经由免疫检查点信号调节。

研究者发现，通过负转录调控肿瘤细胞免疫程序检查点蛋白编码的死亡配体1（PD-L1），可以保护肿瘤细胞免于免疫介导的杀伤，还可以促进其糖代谢。新的研究结果表明，检查点阻滞，是一种很有前途的免疫治疗形式，可以影响养分竞争，有利于抗肿瘤T细胞的活化。

免疫肿瘤学：去病毒

DNA甲基转移酶抑制剂如5-氮杂胞苷已显示出在某些血液癌症中的功效，但仍然不清楚其如何减缓肿瘤进展。两组新研究数据指出在多种肿瘤类型的免疫应答中，5-氮杂胞苷起到有益的关键介质作用（Cell 162, 961–973, 2015; Cell 162, 974–986, 2015）。科学家将人结肠癌和卵巢癌的细胞系暴露于5-氮杂胞苷，他们发现，该药物激活一个依赖于MDA5的炎症反应，MDA5是一种负责检测病毒的双链RNA（dsRNA）的宿主防御蛋白。该药物也可提高内源性逆转录病毒的表达。

从肿瘤细胞系或原发肿瘤的样本内敲除MDA5或其下游信号成分，可摧毁体外5-氮杂胞苷抑制肿瘤细胞生长和自我更新的能力。从患有黑素瘤并且已经经过抗CTLA4免疫检查点阻滞治疗的人群获取的RNA-seq数据，显示大量的病毒防御转录和临床反应持续时间之间，有很强的相关性，这表明与患者的免疫反应相关。

肿瘤：改善模型

2015年，科学家利用基因工程和新类器官的新方法，更好地评估突变如何影响癌症的发展。从杂乱无章的病例中解析出实际导致癌症的与癌症相关的突变，由于已经被发现的突变的绝对数量，正变得越来越具有挑战性。

在通常的细胞培养物中无法复制的类器官可以覆盖人体器官架构的许多功能，除了模仿相关的遗传多样性，还可提供不能从动物模型获取的人体环境。荷兰Hubrecht研究所的研究人员通过获得来自肿瘤和正常胰腺组织（Cell 160, 324–338, 2015）的胰腺类器官成功地模拟导管胰腺癌。来自多伦多大学的科学家（Nature Med., 10.1038/nm.3973, 2015）还关注了基因突变如何影响了胰腺癌类器官生长的进展。

类器官还与CRISPR-Cas9基因编辑系统共同用于研究，在癌症的发展过程中单个突变的作用。通过使用该系统，日本庆应大学科学家能够探测在人肠道类器官驱动结肠直肠癌发生的突变。他们发现这些突变中，除了典型的突变，对于侵入型癌症的发展是必须的。

神经科学：从重复中获救

导致家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的最常见原因是发生在一个六个碱基的核苷酸段，被称为六核苷酸重复扩张（的HRE）串联重复突变，位于C9ORF72基因。然而， C9ORF72相关的ALS/ FTD的潜在机制仍然难以捉摸。2015年秋天，三个独立的研究显示，C9ORF72的HREs导致核运输不足，从而能导致细胞功能紊乱，最终导致神经退行性疾病。

在涉及基因操作在果蝇的研究中，约翰霍普金斯大学的研究小组发现，激活核运输因子RanGAP突变能拯救有30个重复体的HRE转基因表达引起的视力退化（Nature 525, 56–61, 2015）。同样，圣裘德儿童研究医院和马萨诸塞州大学研究小组合作使用苍蝇遗传学筛选的HRE诱导的眼睛病变表型的改良剂;他们还确定核进口，核出口和核孔复合基因（Nature 525, 129–133, 2015）。在蛋白质翻译的非常规形式中，从突变体HRE-C9ORF72基因转录的mRNAs可以产生有聚集倾向的二肽重复蛋白（DPRs），这可能有助于细胞毒性。在第三个研究中，美国斯坦福大学医学院的科学家们确定了核输入因子的核转运蛋白家族成员的特殊性，核输入因子可抑制富含精氨酸的DPR在酵母中的毒性表达。

每一项研究还提供了从ALS患者诱导多能干细胞衍生的神经元功能失调核运输的证据。除了确定可能有助于ALS或FTD相关C9ORF72神经变性的细胞机制，这些研究结果表明，核运输机制可能是未来治疗的发展一个有魅力的部分。

肿瘤：微生物与免疫疗法

关于微生物在疾病调节中作用的研究开展得如火如荼，最近，有研究显示肠道共生微生物可影响肿瘤小鼠化疗的疗效。2015年11月，两个研究小组报告不同种类的肠道细菌可以改善啮齿类动物两种癌症的治疗效果

在一项研究中，芝加哥大学的研究人员发现了不同的肠道菌群和肿瘤生长模式之间的关联。在一个试验中，他们将杰克逊实验室小鼠产生的排泄物转移到Taconic农场的小鼠中；这两组小鼠已知肠道微生物种群存在差异。粪便转移显著提高免疫治疗中抗程序性死亡配体1（抗–PD-L1）的抗肿瘤作用。肿瘤控制的改善与肿瘤中T细胞征用的增加相关，而这又与粪便菌群中双歧杆菌相关。双歧杆菌鸡尾酒治疗也可改善治疗的效果，这种效果需要小鼠的CD8 T细胞。研究表明，双歧杆菌可改善树突状细胞的功能，从而增加肿瘤特异性CD8 T细胞的数量和活性。

在一项类似的研究中，古斯塔夫癌症研究中心的科学家发现，抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（抗–CTLA-4）治疗未能控制在无菌和广谱抗生素治疗下小鼠的肿瘤生长。口服脆弱拟杆菌，却可以挽回免疫治疗效果。分散的肠道细菌可对免疫系统产生全身效应，这些细菌能否对人类免疫治疗起到临床改善作用，有待确定。

（编译作者简介：王欣伊，女，硕士研究生学历，长期关注国内外医药市场数据和信息方面的动态，对国内外医药市场及研发有较深入的理解。曾为国内多家大型医药企业提供国内外医药市场、研发相关咨询和数据服务。）