摘要：门脉高压是肝硬化失代偿期患者典型的临床表现，可导致如食管胃底静脉曲张破裂出血、难治性腹水及肝性脑病等严重的并发症。有效降低门脉高压有助于降低并发症发生率，改善患者预后，降低患者死亡率。目前临床常用于降低门脉高压的药物包括血管加压素、生长抑素类及β受体阻断剂等，两外尚有多种降低门脉高压药物处于研究阶段。本文综述目前降低门脉高压的药物临床应用及新药开发进展。

关键词：门脉高压；门静脉压力；

药物治疗；肝硬化

门脉高压是肝硬化失代偿期最常见的临床综合征，可导致如食管胃底静脉曲张破裂出血、难治性腹水、肝性脑病、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎及脾功能亢进等严重并发症。

门脉高压发病机制有两种主流学说，即前向血流学说和后向血流学说。后向血流学说认为肝内血流循环障碍及门体侧支循环开放均可引起门脉血管阻力增加，门脉血管阻力增加是门脉高压的始动因子。前向血流学说认为一氧化氮(NO)、胰高血糖素及前列环素等扩血管物质的增加可导致外周血管扩张，使内脏循环处于高动力循环状态，增加门静脉血流。门静脉高血流量导致门脉高压持续存在。Benoit等的研究表明，门脉高压形成机制中前向血流学说占40%，后向血流学说占60%。

肝静脉压力梯度(HVPG)是评估门静脉压力的重要指标。一项纵向研究证实，当HVPG>10 mmHg时才会发生门脉高压并发症，处于代偿期的无静脉曲张门脉高压患者，HVPG从基线下降≥10%可明显降低静脉曲张发生率；有症状的门脉高压患者，HVPG≤12 mmHg或从基线下降≥20%食管胃底静脉曲张破裂出血及再出血风险降低，患者死亡率降低。

1.临床常见降低门脉高压的药物

1.1.血管加压素及其衍生物

血管加压素是临床最早使用的降低门脉高压药物，主要通过直接收缩内脏血管，减少门静脉血流量，收缩肝动脉，降低肝窦内压，降低门静脉压力。但其可收缩全身血管，易引起高血压及心肌梗死等严重不良反应，目前临床较少单独使用。

特利加压素（商品名：可立新）是人工合成的血管加压素，治疗静脉曲张破裂出血及Ⅰ型肝肾综合征效果良好，安全性高。特利加压素主要作用有收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，从而可减少门静脉血流，降低门静脉压力。特利加压素还可降低血浆肾素浓度，减少血管紧张素Ⅱ的产生，缓解肾血管收缩，增加肝肾综合征患者的肾血流量，显著增加患者的肾小球滤过率，改善肾功能。

特利加压素疗效可维持4h，可间断给药。静脉曲张破裂出血的成年患者(体重> 40kg)推荐剂量起始48h内为2 mg/4h，48h后以lmg/4h的速度维持给药，疗程为5d，预防早期再出血。肝肾综合征的患者一般接受特利加压素联合白蛋白给药方案，静脉给药初始剂量为0.5～1.0mg/4h，若无效可逐渐加量至3mg/4h．疗程为14d。肝肾综合征患者连续静脉用药(初始剂量为一日3mg)可减少药物日剂量，降低不良反应发生率。特利加压素

常见的不良反应包括恶心、腹痛、腹泻及血压升高等，<3%的患者会发生外周、肠道或心肌缺血，停药后恢复。研究表明，静脉曲张破裂出血患者使用特利加压素可发生低钠血症，因此使用特利加压素的患者应监测血钠浓度。特利加压素可导致缺血，故有心肌缺血、脑缺血、四肢或胃肠道血管疾病史的患者禁用，此外老年和高血压患者慎用。

1.2.生长抑素及长效生长抑素类似物

生长抑素是一种十四肽激素，可降低门静脉压力及侧支循环血流量，其作用机制尚不明确。生长抑素可抑制多种胃肠激素的分泌，如生长激素、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素及促胰液素，其中胰高血糖素与门脉高压的维持相关^]。生长抑素的半衰期为1.2～4.8 min，需连续静脉给药。急性静脉曲张破裂出血患者的推荐剂量为先静脉推注250ug，再以250或500ug/h的速度静脉滴注，直至出血停止24h以上。相比250ug/h剂量，500ug/h剂量降低HVPG效果更为显著，降低幅度分别为13%和6%。针对高危患者，剂量越大，效果越好。生长抑素与特利加压素及内镜治疗在治疗急性静脉曲张破裂出血、预防早期再出血、降低死亡率及不良反应发生率方面，效果相当^]。生长抑素少有严重不良反应，常见的不良反应有恶心、呕吐及高血糖等。

长效生长抑素类似物如奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽及司格列肽（尚未用于门静脉高压），半衰期长，可长时间减少门脉高压患者的餐后内脏血流量。奥曲肽常规推荐剂量为预先皮下注射或静脉推注50Ug，再以50ug/h的速度持续静脉给药。虽然长效生长抑素类似物半衰期较生长抑素长，但其降低门静脉压力的有效时间仍然很短，尤其是长期给药后，治疗效果会逐渐下降，这可能与机体快速脱敏相关。

1.3.非选择性β受体阻断剂(NSBB)单独应用及与扩血管药物联用

NSBB如普萘洛尔、纳多洛尔主要通过减少侧支循环血流量降低门静脉压力，其作用机制为阻断心脏β₁受体，减少心输出量；阻断血管β₂受体，兴奋a-I肾上腺素，舒张内脏血管，减少门静脉血流量。盐酸普萘洛尔片推荐剂量为起始时为10～20mg，一日2次，每2～3d增加剂量，日最大剂量不超过320mg，需终身服用。纳多洛尔推荐剂量为：以一日1次、每次20mg起始，每2～3天增加剂量，日最大剂量不超过160mg，需终身服用。NSBB毒副作用少，常见不良反应有低血压和心动过缓，故建议患者在血压>100mmHg、心率≥50次/min时使用。支气管哮喘、严重心动过缓、重度心衰及休克患者禁用。NSBB可减少肠道渗透，减少细菌易位风险，其中，细菌易位是自发性细菌性腹膜炎的主要危险因素。然而研究表明，NSBB可加重肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者的血流动力学损伤，延长患者住院天数，增加急性肾损伤及肝肾综合征的发生风险。因此，肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者禁用NSBB。NSBB是否可应用于肝硬化合并难治性腹水患者尚存在争议，需进一步的研究证实。

NSBB价廉，安全，且易于使用，然而接受NSBB长期治疗者中只有30%～40%患者的HVPG降低至12mmHg以下或相比治疗前减低幅度≥20%，超过15%的患者有治疗的绝对或相对禁忌证，另外有15%的患者因不良反应无法耐受，需减量甚至终止治疗。

NSBB药物与扩血管药物如5-硝酸异山梨酯联用可增加降门脉压效果，5-硝酸异山梨酯为外源性NO供体药物，口服可完全吸收，不经肝脏代谢。低剂量5-硝酸异山梨酯(20mg)可降低门静脉压力同时不减少肝脏血流量，5-硝酸异山梨酯可能通过增加肝内NO、扩张肝内小血管、降低肝内阻力从而降低门静脉压力。盐酸普萘洛尔片单用与5-硝酸异山梨酯联用相比，联合治疗降低内脏血流量及血流速度效果更佳，降低出血风险效果更好。

1.4卡维地洛

卡维地洛是一种β₁、β₂及α₁受体阻断剂。除NSBB作用外，还可通过降低门静脉侧支循环压力从而降低门静脉压力，其降门脉高压效果明显优于盐酸普萘洛尔。研究显示，卡维地洛还有抗氧化、抗纤维化、抗炎、增强线粒体功能及提高胰岛素敏感性的作用。最近一项研究发现，使用普萘洛尔无效的门脉高压患者，使用卡维地洛后72%获得良好的肝脏血流动力学效果。卡维地洛的最佳剂量仍需大量研究进一步评估。研究表明>一日12.5mg卡维地洛可增加低血压风险且无法进一步降低HVPG。目前推荐剂量为：初始剂量一日3.125～6.250mg，逐渐加量，日最大剂量不超过12.5mg。上述数据表明，卡维地洛很有可能作为对普萘洛尔治疗无效同时无低血压症状的门脉高压患者的首选用药，卡维地洛更为广泛的临床应用仍需深入研究。

2.其他降低门静脉压力的药物（非常规用药）

2.1他汀类药物

肝微血管内皮细胞NO生成不足可导致肝纤维化，而肝脏结构改变是增加肝脏血管阻力的主要原因，因此增加肝内NO释放，改善肝纤维化可降低肝内血管阻力。他汀类药物不仅可以通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶发挥降脂功效，还具有其他多种功效。

他汀类药物可通过两种途径改善肝纤维化，即诱导Kruppel-Iike factor 2(KLF2)表达及降低RhoA及其下游Rho-kinase活性从而减少肝星状细胞活化，减少肝脏纤维化，降低门静脉压力。此外，Simon等^]发现他汀类药物还可降低进展期慢性丙型病毒性肝炎相关肝纤维化进展的风险。

他汀类药物还可通过促进Akt依赖内皮NO合酶磷酸化，增加肝脏NO释放，降低肝内阻力，从而降低门静脉压力。一项随机双盲安慰剂对照的试验表明，口服辛伐他汀一日20～40mg，持续1个月，32%患者的HVPG降低到12mmHg以下或比治疗前降低≥20%，同时不影响肝脏血流量。联用NSBB的患者仍可获得上述结果，提示辛伐他汀联用NSBB可显著降低门静脉压力。

最近多项研究证实，他汀类药物可改善肝脏内皮功能紊乱，减轻肝脏炎症反应。在内毒素血症大鼠模型中，内毒素处理3h和23h后口服辛伐他汀25mg/kg组的大鼠门静脉灌注压虽降低，但肝窦内皮损伤有所改善。内毒素处理前3d口服辛伐他汀一日25mg/kg组的大鼠门静脉灌注压明显降低，肝窦内皮损伤明显改善，且肝脏炎症反应减轻。

2.2肾素，血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)拮抗剂

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)ⅠI型受体可通过JAK2磷酸化及RhoA/Rho-kinase活化使肝星状细胞收缩、增生，从而导致肝纤维化。研究表明RAAS拮抗剂（受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂）均可降低代偿期肝硬化患者(Child-Pugh分级A级)的HVPG，其降门脉高压效果与NSBB相似，有可能作为NSBB替代药或与NSBB联合应用于降低门静脉压力。由于RAAS拮抗剂会增加患者低血压及肾衰风险，故失代偿期肝硬化患者禁用此类药物。

3.开发中的新药

3.1非诺贝特

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是配体激活的核受体超家族成员之一，可调控代谢和炎症关键基因的表达。过氧化物酶体增殖激活α受体(PPAR-a)是非诺贝特的作用靶点，对血管壁有抗炎和内皮保护作用。研究表明，促进eNOS复偶联可能是PPAR-α发挥作用的一个潜在机制。PPAR-α激动剂可上调血管内皮细胞eNOS的表达水平，并提高NO的水平。在肝纤维化大鼠中，PPAR-α激动剂非诺贝特可有效缓解肝纤维化，增加NO生物活性，降低门静脉压力^[35-36]。贝特类药物已在临床应用于其他疾病治疗，以上数据可成为未来转化研究的热点。

3.2白藜芦醇

白藜芦醇是一种具有多种生物活性的天然多酚类物质，又称为芪三酚，红葡萄、花生、桑椹、草莓及坚果类中含量丰富。白藜芦醇具有抗肿瘤、抗炎、抑制血小板聚集及抗氧化等多种功效，其中抗氧化可保护血管内皮细胞。肝硬化小鼠试验中，白藜芦醇可通过减少氧化应激，增加eNOS的表达及活性以减少肝内阻力，降低门静脉压力。此外，肝脏可高度摄取白藜芦醇。

3.3抗菌药

利福昔明是一种广谱抗菌素，口服不吸收，只作用于胃肠道，是美国食品药品管理局(FDA)批准的可用于肝性脑病治疗的药物。一项针对酒精性肝硬化失代偿期患者的预试验显示，大部分服用利福昔明（一日l200mg，连用28d）的患者HVPG可获得明显下降，且与内毒素水平呈正相关。长期服用利福昔明对于提高生存率的影响，尚需前瞻性随机对照试验进一步证实。

3.4抑制新生血管生成的药物

近些年，多项研究证实肝脏微循环损伤、低氧及新生血管生成可损伤肝脏，其中新生血管生成是促进肝纤维化的重要因素，可导致肝血管阻力增加、门脉高压及门静脉侧支循环形成。预防新生血管生成成为门脉高压治疗的新方法。研究表明，低剂量索拉菲尼（用于治疗肝细胞癌的多重激酶抑制剂）可减少肝纤维化，降低门脉压力，减少门脉侧支循环形成。给予肝硬化患者索拉菲尼(一日2次，每次400mg)，患者HVPG可明显降低，但其结果仍需进一步的研究证实。目前针对该类药物作用于非肝细胞癌伴门脉高压患者的安全性和有效性的研究较少，是未来研究的方向。

4结论

目前常用的降门脉高压的药物主要通过降低门静脉侧支循环压力及减少内脏血流量以降低门脉压力，但可引起严重不良反应。联合用药可能降低单药应用的不良反应，但缺乏大量循证医学证据。目前，越来越多的试验通过研究改善肝脏血管内皮紊乱、抗氧化应激或抗纤维化等途径以探索药物降低门静脉压力的机制。同时，联合用药及新药的安全性和有效性研究，可能也是未来的研究重点。（选自《中国医药工业杂志》）