今年是新药批准的丰收年，美国FDA到12月份已经批准了40个新药，有可能打破去年41个批准新药的纪录。去年已经是近20年的最高纪录了。以类别来看，小分子化合物仍然占最多比例。在38个被批准的治疗性药物中，抗体和多肽类药物只有12个。批准新药中最多的是抗癌药，有13个抗癌药获得批准，超过了去年的8个。几个新药值得关注，而关注点也并不仅限于疗效的改进。
Entresto：“疗效为基础”的定价策略
诺华公司的Entresto是复方药物，含有老药缬沙坦和一个新的脑啡肽酶抑制剂sacubitril，该药用于治疗心力衰竭。心力衰竭治疗药的市场规模达到50亿美元。Entresto是在2015年7月份获得FDA的批准，该药用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭。
有8442名患者参加的PARADIGM-HF临床试验显示，和标准治疗药物依那普利相比，该复方药物可以使心血管相关死亡或住院的风险降低21%。从试验数据来看，FDA和付款方（保险公司或政府）都有理由相信该复方药要比现有药物更优，并且从长期来看会减少成本。但该复方药目前的价格是每天12.50美元，是依那普利的10倍还多。未来成本降低的预期尚不能说服大部分付款方。因此诺华公司计划实行一项“以疗效为基础的”定价方案，即先以折扣价销售，如果该药的使用能节约成本，特别是节约住院费用，那诺华公司可从节约的成本中拿回一部分以抵消之前的折扣。
这种定价方案并不少见，例如在意大利，百时美施贵宝公司的治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物达沙替尼在第一个月是全价，而如果药物对患者无效的话，百时美施贵宝公司要返还给付款方50%的花费。同样在意大利，诺华公司则承诺，如果患者对其治疗慢性粒细胞白血病的nilotinib无效，则全部返还治疗花费。另外一种作法是先在头一两个月免费使用，如有效再收费。例如阿斯利康公司在英国对其治疗非小细胞肺癌的靶向药物吉非替尼实行这样的定价方案，即头两个月免费使用，但之后则是固定价格，无论治疗时间的长短。
病人的顺应性是影响这一定价策略的关键因素，如果病人不能正确地服药，那不可能得到一个好的结果。诺华公司管理层已经声称要提供顺应性支持，例如给心衰患者提供远程监控器械。
即使按通常方式定价，Entresto也应该能有很好的销售。它是近10年以来第一个被证明可以降低心衰患者死亡率的药物。有分析师预计该药年销售额的峰值可以达到37亿美元，但可能要在2020年以后才能达到。“以疗效为基础”的定价策略或许可以使该药更快地达到销售高峰。
Genvoya和Praluent：优先审批证书转让
一些新药令人关注并不是因为它们的疗效或市场潜力，而是因为它们可以立刻产生经济效益。今年有3个药在批准的同时获得优先审批证书。这是为了鼓励某些热带病或罕见儿科疾病治疗药物的开发。而这个证书是可以转让的，因此可以马上带来经济效益。
FDA优先审批证书可转让政策加速了两个业界高度期待新药的审批。赛诺非和再生元公司使用去年从BioMarin公司购买的优先审批证加速了其PCSK9抑制剂Praluent的批准，使批准时间比安进公司的竞争药物Repatha早了一个月。吉列德公司使用购买的优先审批证加速了Genvoya的批准，该药是一个日服一次的片剂，包含3个老的抗HIV药物和替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate），后者是一个前药，可以提高替诺福韦的生物利用度。Praluent，Repatha和Genvoya都有望在2016年获得数亿美元的销售额。
第一个优先审评证书转让案例发生在2014年，转让价是6750万美元（即赛诺菲和再生元购买BioMarin公司的证书），而到了2015年，转让价已经翻了5倍。位于伊利诺伊州北芝加哥的AbbVie公司在8月份以3.5亿美元购买了United Therapeutics公司的优先审评证书。优先审评可以使标准的12个月FDA审评期缩短到8个月，所以从中可以看出这4个月的优先权对这家公司到底有多大的价值。
Zarxio：FDA批准的首个生物仿制药
今年首个生物仿制药获得了FDA的批准。3月份，诺华公司的仿制药子公司Sandoz的Zarxio获得FDA的批准，这是安进公司的促白细胞生成药优保津（甲硫氨酸人粒细胞集落刺激因子）的仿制药版本。生物仿制药是一种生物产品，它的批准基于其显示与一种已批准的生物制剂（也称参比制剂）高度类似。生物仿制药还必须显示在安全性及有效性上与参比制剂没有临床意义的差异。仅仅在临床活性成分方面的微小差异在生物仿制药制剂中是允许的。生物仿制药应该与参比制剂有相同的作用机制、给药途径、剂型与效果，它只能由FDA批准，并且仅能用于参比制剂已获得批准的适应症。生产生物仿制药的设施还必须满足FDA的标准。
Zarxio或许是FDA批准的第一个但绝不是最后一个生物仿制药，在今年3月份Zarxio获得批准时，FDA就声称更多的生物仿制药已经进入轨道。至少有4个专利药的5个仿制版本在等待FDA的批准，开发中的生物仿制药则超过了50个。以欧洲，加拿大，日本和澳大利亚的经验来看，生物仿制药有望使那些高高在上的生物药物的价格降低35%。十几种生物仿制药已经在这些国家上市并销售了十多年。在过去10年，生物药物占了药物批准数量的40%，而销售额也占到了总销售额的25%。2015年，在销售排名前10位的药物中有6个是生物药物。到2019年，其中的5个将失去专利保护。
从2020年开始，总价值大约800亿美元的生物药物将陆续失去专利保护。今年只是开始，但所影响药物的销售总额也达到了100亿美元。AbbVie公司的Humira在未来几年预计会维持其排名第一的宝座。而吉列德公司的高价抗丙肝药物Harvoni紧随其后。目前至少有3个Humira的仿制药版本处于后期开发阶段，而安进公司的仿制药版本FDA正在审批。
Lenvima：凭借单一研究即获得FDA批准
FDA在2015年2月13日批准了日本卫材公司的lenvatinib (Lenvima)用于治疗局部复发或转移，对放射性碘治疗（RAI）已经抵抗的分化型甲状腺癌（DTC）。局限性的DTC 5年生存率达到99.9%，但如有远处转移则下降到54.1%。大约有5%的病人会发展为RAI耐药，这样的病人对传统的化学治疗一般无反应，长期总生存率只有大约10%。早在2013年11月22日，FDA就批准了索拉非尼用于治疗RAI耐药的DTC。因为一项有471名病人参加的随机对照试验显示该药可显著提高病情无进展生存期。索拉非尼组病情无进展生存期中位值为10.8个月，而安慰剂组为5.8个月。
Lenvatinib是一个口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1 (FLT1)，VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)，纤维母细胞生长因子（FGF）受体FGFR1，2，3和4，血小板源性生长因子受体α (PDGFRα)，KIT和RET。甲状腺癌细胞突变的频率较低，而大部分的突变都涉及到MAPK和PI3K–mTOR信号通路。这些信号通路最终都会聚到细胞核，激活了癌蛋白，包括NF-κB，缺氧诱导因子α，转化生长因子β，VEGF和FGF等的转录。导致肿瘤的增值，分化，血管生成，侵袭和转移。肿瘤血管生成对肿瘤的生长，存活和转移有关键作用。VEGF和其受体结合后可同时激活MAPK和PI3K–mTOR两条通路。VEGF的过表达在DTC中很常见，而且与肿瘤大小，甲状腺外侵犯，以及BRAF突变相关。VEGF 免疫组化染色(IHC)可以作为乳头状甲状腺癌转移的标记，转移的乳头状甲状腺癌的IHC染色阳性率要显著高于无转移的乳头状甲状腺癌。VEGF的强表达也更多见于局部复发和远处转移。
FDA批准lenvatinib是基于一项称为SELECT的大规模III期临床试验的结果。试验显示lenvatinib相比安慰剂具有显著疗效和可控的不良反应。FDA因此加速批准了该药。这是第二个用于该适应证人群的药物（第一个是索拉非尼）。SELECT试验是一项随机，双盲，安慰剂对照实验，来自21个国家的392名进展性耐药性DTC患者参加了试验。这些患者在过去的13个月内被证明病情发展，对RAI抵抗。几乎所有病人（99%）都有肺转移。病人随机分入lenvatinib组（261人，接受lenvatinib每日24mg给药）和安慰剂组（131人），安慰剂组的病人一旦病情发展允许接受lenvatinib非盲给药。该试验达到了首要终点。中位无进展生存期从安慰剂组的3.6个月提高到lenvatinib组的18.3个月，风险比为0.21。病情无进展生存期在所有预先设定的亚组都得到提高。1.5%的患者达到完全反应，63%的患者达到部分反应。从开始给药到产生效果的中位时间为2个月，75%的对治疗有反应的患者其反应持续时间超过9.4个月。最常见的3或4度不良反应为高血压，蛋白尿，体重降低和腹泻。其他不常见但严重的不良反应包括心力衰竭，血栓，肝或肾功能衰竭，肠穿孔和QT间期延长。14%的病人因不良反应停药。此外，亚组分析显示无论之前是否已接受过抗血管生成剂（如索拉非尼）的治疗，lenvatinib的治疗均可延长病情无进展生存期。
Lenvatinib凭借一项单一研究即获得了FDA批准。FDA指南曾描述了接受单一研究作为审评基础的条件，其中包括临床重要终点的改善（例如死亡率和致残率），大型多中心研究，亚组分析的一致性，单一研究中包含多个子研究，单一研究但评价多个终点，统计学非常显著等。尽管lenvatinib的临川试验的首要终点是病情无进展生存期，而不是指南中所要求的死亡率，但基于该试验统计学非常显著以及多个亚组分析结果的一致性，FDA还是以该单一研究为基础批准了lenvatinib。
其他获得批准的甲状腺癌治疗药物
近几年，FDA批准了多个甲状腺癌治疗药物，除了常见的乳头状甲状腺癌外，FDA在2011年和2012年相继批准了两个治疗相对罕见的甲状腺癌类型-甲状腺髓样癌的靶向药物。甲状腺髓样癌发生在产生一种名为降钙素的激素的甲状腺细胞中，降钙素有助于使血液中钙保持在正常的水平。这种类型的癌症在具有某些基因突变的家族中高发，此类基因突变可能导致一种或多种内分泌系统癌症，包括甲状腺癌。约有4%甲状腺癌属于甲状腺髓样癌。
2012年11月29日，美国FDA批准Cometriq（cabozantinib）治疗已扩散到身体其它部位（转移）的甲状腺髓样癌。根据FDA的优先审查程序，FDA在6个月内完成了对Cometriq 申请批准。因为该药治疗罕见疾病，Cometriq还获得了罕用药资格。Cometriq是一种阻断异常髓样癌细胞生长发育的激酶抑制剂。在用药前至少2小时和用药后1小时患者禁食。Cometriq的安全性和有效性建立在一项涉及330名甲状腺髓样癌患者的临床研究基础上。Cometriq治疗延长患者无进展存活时间，某些患者瘤体缩小。接受Cometriq治疗的患者平均无进展生存时间为11.2个月，服用安慰剂者仅为4个月。研究结果还表明：27%服用Cometriq的患者肿瘤缩小平均持续近15个月，而接受安慰剂的患者未见瘤体缩小。但Cometriq治疗没有改善患者总生存率。Cometriq的处方信息中有一个加框警示语，提醒患者和医务人员：某些患者可能出现严重和致命性出血，以及结肠穿孔。最常见的副作用是腹泻，口腔炎症或溃疡，红肿，疼痛，手指足趾肿胀（手足综合征），体重减轻，食欲不振，恶心，疲劳，口腔疼痛，发色变灰和脱发，新发高血压或恶化，腹痛和便秘。最常见的实验室指标异常包括肝酶升高，低钙，低磷，白细胞和血小板减少。Cometriq由Exelixis公司生产，Wilmington公司销售。
另一个甲状腺髓样癌靶向治疗药物Caprelsa（vandetanib，凡德他尼），该药由阿斯利康公司开发，于2011年4月获得FDA批准。这也是第一个获得批准用于治疗该病的药物。该药用于治疗无法手术的晚期及转移的甲状腺髓样癌患者。Caprelsa是日用一次的口服治疗药物，它通过阻断肿瘤血液供应、抑制血管内皮生长因子受体通路及通过表皮生长因子受体及 RET 通路降低肿瘤增长与生存而发挥作用。由于该药的适应症人群相对较小，因此销售额并不太高，2014年的销售额为4800万美元。但该药正在进行治疗分化型甲状腺癌的Ⅲ期临床试验，绝大部分甲状腺癌为分化型甲状腺癌，如乳头状甲状腺癌。如能获批该适应症，则可极大扩大市场空间。有鉴于此，赛诺菲公司旗下的健赞公司在2015年花3亿美元收购了该产品。
Ibrance: 治疗乳腺癌的CDK激酶抑制剂
2015年2月3日，FDA以加速审评方式批准了辉瑞公司的palbociclib (Ibrance)用于和来曲唑联合使用，治疗绝经后妇女的雌激素受体阳性/HER2阴性的进展期乳腺癌（一线治疗）。
激素治疗是雌激素受体阳性/HER2阴性，同时没有进展迅速的内脏转移的转移性乳腺癌的一线治疗，因为激素治疗可以在控制病情的同时引起最小程度的不良反应。已经批准的一线激素药物，如他莫昔芬，阿那曲唑，来曲唑等可以一定程度提高反应率及延缓病情进展时间，但尚无证据表明这些药物可改善总生存率，此外，因为原发性或继发性耐药，并不是所有病人都会对治疗产生反应。
细胞周期素D1-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白信号通路对于细胞增殖至关重要，该通路的异常存在于多种肿瘤也包括乳腺癌中。CDK4和CDK6在细胞周期素D1或其他D型细胞周期素激活，使细胞周期可以从G1期进入到S期。活化的细胞周期素-CDK复合物可以磷酸化并失活视网膜母细胞瘤蛋白（RB，一种肿瘤抑制蛋白）。这条通路是抗肿瘤药物开发的重要靶点。
Palbociclib的化学名为：6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one。Palbociclib的剂型包括125，100和75mg口服胶囊剂。
Palbociclib是CDK4和CDK6激酶抑制剂。palbociclib 通过阻断细胞周期G1到S期的运转而抑制ER阳性乳腺癌细胞系的增值。Palbociclib和抗雌激素药物合用可以增强对ER阳性乳腺癌细胞增殖的体外抑制效应，及体内抗肿瘤活性。Palbociclib Cmax在口服后6-12小时内达到，平均血浆清除半衰期为29个小时，平均口服表观清除率为63.1L/小时。口服125 mg剂量的palbociclib的平均绝对生物利用度为46%。稳态浓度在8天内达到，中位累积比为2.4。Palbociclib主要通过肝脏代谢清除，肾脏清除只占一小部分。轻到中度肾功能不全或轻度肝功能不去啊无需减量。
该药获得FDA批准的基础是一项随机，非盲，多中心I/II期临床试验(PALOMA-1试验)。该试验比较了palbociclib联合来曲唑与来曲唑单独使用治疗雌激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌的效果。165名绝经后乳腺癌患者参加了试验，这些患者之前未接受过全身治疗。治疗方案为palbociclib 125mg 口服21天随后停服7天，来曲唑2.5 mg口服28天。在这项试验的II期部分，患者进一步分为两个组，一组包括66名未进行生物标记物筛选的患者；另一组包括99名生物标记物阳性（细胞周期素D1扩增或/和CDKN2A缺失）的患者。首要终点为病情无进展生存期，次要终点包括总反应率，总生存率等。相比来曲唑单独治疗，接受palbociclib联合来曲唑的治疗显著改善了病情无进展生存期(HR, 0.488; 95% CI, 0.319–0.748)。预计的中位病情无进展生存期在palbociclib联合来曲唑组为20.2个月，在来曲唑单独治疗组为10.2个月。亚组分析也得到了一致的结果。
II期试验结果显示无论生物标记物是否阳性，联合治疗相比来曲唑单独治疗都有更长的中位病情无进展生存期。对于生物标记物未经选择的人群该指标的改善更显著。在试验的II期阶段，100%的联合治疗组的患者出现过需要紧急处理的不良反应，84%来曲唑单独治疗组的患者出现过需要紧急处理的不良反应。77%联合治疗组患者和21%来曲唑单独治疗组患者出现3或4度不良反应。最常见的不良反应有中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心和胃炎。
多个多发性骨髓瘤治疗药物获得批准
FDA在2015年11月份批准了两个用于治疗复发或耐药的多发性骨髓瘤的新抗体药物，分别为杨森公司的daratumumab和百时美施贵宝公司的elotuzumab。
多发性骨髓瘤是一种血液系统的癌症，表现为骨髓浆细胞的异常增生，产生并释放过量的免疫球蛋白，引起组织损伤，特别是肾脏。在过去15年，由于免疫调节剂，如Celgene公司的lenalidomide和蛋白酶体抑制剂如武田公司的bortezomib的应用，多发性骨髓瘤的预后已有显著改观，但该病仍然难以治愈，中位生存期大约为5年。
被批准的两个抗体药物作用机制并不相同。Daratumumab是从Genmab公司获得的授权。该药是一种以CD38为靶点的人源化单克隆抗体。CD38是在骨髓瘤细胞表面高表达的糖蛋白，但在正常骨髓细胞，淋巴结细胞和其他组织中低水平表达。抗体与CD38结合后不仅会诱导免疫细胞杀灭骨髓瘤细胞，而且会触发补体依赖性细胞毒效应，同时还可直接启动靶细胞的凋亡，是多种机制的联合作用。Elotuzumab 则是以信号淋巴细胞激活分子F7（SLAMF7，也被称为CS1）为靶点的人源化单克隆抗体。SLAMF7是主要存在于骨髓瘤细胞的细胞表面糖蛋白，elotuzumab 可以激活抗体依赖的细胞杀伤效应，同时还可直接激活自然杀上细胞。该药由百时美施贵宝公司和AbbVie公司联合开发。
FDA 以加速审批方式批准了daratumumab，批准是以两项开放标签II期临床试验为基础。参加试验的是经过一线或以上治疗（包括免疫调节剂和蛋白酶抑制剂）但复发或产生耐药的患者。Daratumumab治疗的总反应率为大约30%。在其中一项临床试验中，42名患者中有2名患者获得完全反应，另有2名患者也得到了很好反应。严重的不良反应有肺炎和血小板减少，大约出现于33%的患者。
FDA批准elotuzumab是基于一项有646名复发或耐药的多发性骨髓瘤患者参加的开放标签III期临床试验阶段性结果。和daratumumab不同，elotuzumab是和lenalidomide及地塞米松联合应用，因为之前的试验发现该药单独应用没有显示出显著疗效。在治疗2年后，41%的接受包含elotuzumab联合治疗的患者病情无进展存活，而给药lenalidomide+地塞米松的只有27%的患者病情无进展存活。总反应率分别为79%和66%。治疗方案中加上elotuzumab只引起轻度的不良反应增加（试验组65%，对照组57%）。最常见的不良反应为淋巴细胞减少。3年阶段性分析结果在2015年12月的美国血液学年会上公布，结果表明elotuzumab的加入使总生存时间从39.6个月延长到43.7个月。
FDA在两种药物的申请文件首次提交6个月内就批准了这两种药物。FDA在2015年还批准了另两种多发性骨髓瘤治疗药，诺华公司的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂panobinostat和武田公司的口服蛋白酶体抑制剂ixazomib。其他几个药物也在进行临床试验。Daratumumab将很快面临其他以CD38为靶点的新药的竞争，例如赛诺菲公司的正在进行II期临床试验的isatuximab。
分析师预测daratumumab到2020年可达到17.5亿美元的销售峰值，elotuzumab可达到13.4亿美元的销售峰值。杨森公司正计划开始一系列将daratumumab与其他药物包括免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂组成联合方案的II 和III期临床试验。除了多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤也是潜在适应证之一，这比多发性骨髓瘤适应证人群更广。
Elotuzumab除了可与lenalidomide和地塞米松组成联合方案外，研究显示elotuzumab和bortezomib组成的联合方案在治疗晚期多发性骨髓瘤时也可额外地延长病情无进展生存期。该药还可和百时美施贵宝公司的nivolumab联合使用。后者是一种可以和程序性细胞死亡蛋白（PD1）结合的免疫检查点抑制剂。但该药似乎不大可能可用于其他癌症，因为目前发现SLAMF7特异性得在骨髓瘤细胞上表达。