2015 年制药与生物技术领域热点综述

抗肿瘤免疫治疗持续高烧

抗肿瘤免疫治疗药物的开发在2015年达到顶点。越来越多的数据显示免疫治疗是对抗癌症的一个有效途径，制药公司也在这个领域投下大赌注，每个月都可见到收购交易，公司上市和新的临床试验，而且价值都很可观。

今年最重要的开发进展之一是百时美施贵宝公司的CTLA4抑制剂Yervoy（ipilimumab）和PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）的联合方案治疗转移性黑色素瘤的效果要好于任何一个单独药物。

一项大型临床试验首次证实了癌症免疫治疗药物和其他药物联合使用可获得更大的临床益处。最好的联合药物可能是“检查点抑制剂”，如PD-1抑制剂。检查点抑制剂本身也是开发热点。例如赛诺非公司和再生元公司签署了18亿美元的合作协议，赛诺非可以获得后者PD-1抑制剂和以其他免疫检查点蛋白为靶点的抗体药物。而Celgene公司和阿斯利康公司的价值4.5亿美元的合作项目也是共同开发一个PD-L1抑制MEDI4736。

此次获得FDA批准的ipilimumab/nivolumab联合方案是第一个获得批准的免疫治疗联合方案。Ipilimumab在2011年首次获得批准，该药可以阻断细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA4）而使T细胞可以被激活。Nivolumab在2014年首次被批准，该药是程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的抑制剂，可以防止T细胞被PD1配体失活，PD1配体在某些类型癌症中高表达。在有142名之前未经治疗且无法手术切除或已转移的黑色素瘤病人参加的临床试验中，61%的接受联合方案治疗的患者达到了首要终点（客观反应率），而Ipilimumab单药治疗的患者达到首要终点的比例只有11%。22%联合方案药物治疗的患者获得了完全反应，而Ipilimumab单药治疗的患者则无一人获得完全反应。

联合治疗组的患者已接受最少11个月的随访，目前还没有达到中位无进展生存期。但联合治疗的患者报告3或4度不良反应事件的数量是Ipilimumab单药治疗组将近2倍。

Yervoy和Opdivo的联合方案非常昂贵，每年25.6万美元的价格在今年10月份获得FDA批准，虽然要低于两个药单独使用的总和，但还是让大多数人无法承担。价格也是另一类肿瘤免疫治疗的焦点，即细胞治疗。嵌合性抗原受体T细胞治疗（CART）通过工程化病人自身的T细胞来达到寻找和摧毁癌细胞的目的。该治疗方法对某些血液系统的肿瘤很有效。但因为该治疗为个体化治疗，如果能获得批准的话，价格肯定会非常高。相关公司和保险商已经开始思考新的方案来支付这类药的费用。

其他令人关注的交易还包括百时美施贵宝公司花12.5亿美元收购了Flexus生物科技公司，该公司拥有一个IDO小分子抑制剂。IDO是一个可以帮助癌细胞逃脱机体免疫监视的酶。不过在欢欣鼓舞的同时，科学家还需要解决药物的毒副作用的问题。Yervoy和Opdivo的联合方案使三分之一受试者产生较为严重的不良反应，以至于不得不终止试验。

CRISPR/Cas9基因组编辑技术炙手可热

尽管在法律和伦理上对于CRISPR/Cas9基因组编辑技术还不确定，投资者对这一技术的热情却日益高涨。2015年有4.2亿美元投入到这一领域。因为这一基因编辑技术简单，有效，可为大部分科学家所应用，今年在药物开发领域该技术的应用有了暴发性的增长。市面上出现了更多的商业化试剂，工程化细胞系和新的疾病动物模型。将这一技术应用于疾病治疗也已开始。例如中国的科学家报告他们已经用这一技术在人类胚胎中改造疾病相关基因。科学，法律，政府和其他领域的相关人员需要尽快考虑编辑人类基因所带来的风险和伦理学议题。

2015年，和基因编辑技术有关的交易层出不穷。在4月份，Caribou生物科技公司完成了1100万美元的首轮融资，其中诺华公司也参与了融资。之后，杜邦公司和Caribou公司进行了交叉授权并且获得了Caribou公司的股权。2014年从Caribou公司剥离出来的Intellia药品公司在9月份也完成了7000万美元的第二轮融资。在这之前，该公司已经和诺华公司签订了为期5年的合作协议，共同开发应用嵌合性抗原受体T细胞（CARTs）和造血干细胞的体外CRISPR/Cas9治疗方案。

5月份，Editas Medicine公司（2013年由张峰和麻省理工和哈佛大学的科学家创办）和Juno药品公司签订了合作协议来开发抗癌CART治疗药物。Juno公司同意支付2500万美元的头期款，有2200万美元将用于研究。总共有三个项目，Editas可以从每个项目中获得至少2.3亿美元的阶段性付款。

8月份，Editas公司还通过第二轮融资筹措到1.2亿美元。去年成立的Crispr Therapeutics公司（以Charpentier的专利为基础）在2015年募集到8900万美元。投资者包括Celgene公司和葛兰素史克公司。

10月份，该公司和Vertex制药公司签订了价值1.05亿美元头期款，每个项目4.2亿美元阶段性付款（共有6个项目）的合作协议。如果顺利的话，CRISPR/Cas9细胞治疗可在2016年进入临床开发阶段。

医药及生物技术市场

根据IMS的数据，从2014年6月到2015年6月，世界药品销售增长了5%，达到9580亿美元。大制药公司的排名没有太大变化，吉列德公司凭借其强势抗丙肝药Sovaldi和Harvoni的销售，排名到了第八位，比去年上升了一位。

排名前10位的公司有6家公司今年销售有了下滑。例如葛兰素史克公司去年的销售为357亿美元，今年有少许下滑，预计为354亿美元。看似稳定，但这个销售其实包括了葛兰素史克以160亿美元向诺华公司出售了其抗癌药产品和相应的研发项目，同时以52.5亿美元收购了诺华公司的疫苗业务。分析师在7月份曾预测在未来5年内，在2015年上市的50个新药将达到186亿美元的销售额。

在经过3年持续升温后，生物技术公司股价在2015年夏天开始降温。而从今年早些时候开始的生物技术公司首次公开上市（IPO）热潮在秋天也开始迅速退潮。全球IPO市场在第三季度明显放缓，原因主要是对中国经济增长的担心和美国加息的不确定。对于生物技术股市而言，针对高价生物药物可能推出的价格管制政策在9月末进一步打击了投资者的信心。

但在上半年生物技术股市还是取得了不错的成绩。例如ProNAi Therapeutics公司在7月份上市，募集到了1.38亿美元。而在8月上市的Global Blood Therapeutics和Aimmune Therapeutics也分别募集到1.2亿美元和1.6亿美元。NantKwest公司则创造了一个神话。这家免疫治疗公司在7月公开上市，在交易的第一天，该公司的股价就从每股25美元暴涨到40美元，从而使该公司的市值达到26亿美元。但到9月末，该公司的股价就跌落到每股11美元，使之成为相比发行价来说表现最差的公司。在11月中，在宣布1.6亿美元亏损后，该公司宣布了5000万美元的股票回购计划以支持该公司的股价。9月以后IPO的窗口仍然是开放的，但几家上市公司的发行价要远低于预期。另有多家公司推迟了上市时间。2015年的生物技术公司的IPO数量预计要低于2014年，2014年有将近90家公司上市，共募集到63亿美元。(编译作者 樊小军）