摘要：二肽基肽酶(DPP)-4 抑制剂因具有改善2 型糖尿病患者血糖控制效果且引起低血糖和体重增加的风险性低等特点备受青睐，其对2型糖尿病的血糖控制的高活性、高选择性、高安全性和耐受性已获得肯定。本文综述目前全球已上市的8 个DPP-4 抑制剂相关单药及联合用药临床疗效评价研究，为临床提供参考。

关键词： 2 型糖尿病   二肽基肽酶(DPP)-4 抑制剂   临床应用

中图分类号：R587.1；R977.1⁺5 

文献标志码：A     

文章编号：1672-9188（2015）06-0427-05

二肽基肽酶4 (DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶，能迅速裂解和失活肠促胰岛素、神经肽和细胞因子。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4从而降低胰升糖素样肽(GLP)-1在体内的失活，增加体内GLP-1水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌^［1］。DPP-4抑制剂可平稳控制血糖，改善β细胞功能，且不会引起患者体质量的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势。近年来涌现了许多高活性、高选择性、高安全性和耐受性好的DPP-4抑制剂并应用于临床，为糖尿病患者控制血糖提供新的选择。

磷酸西格列汀(sitagliptin)是第一个获批的DPP-4抑制剂，于2006年在美国上市。随后，结构新颖、疗效确切以及选择性高的DPP-4抑制剂新药陆续上市。目前，DPP-4抑制剂类药物全球范围内已上市的品种除西格列汀外还有：维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀 (gemigliptin)、特力利汀(teneligliptin)和安奈格列汀(anagliptin)等。其中，西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀均已在我国大陆上市，特力利汀、古格列汀和安奈格列汀的国内临床申请也已提交。本文综述目前全球已上市的8个DPP-4抑制剂的临床应用进展，为临床提供参考。

1.西格列汀(sitagliptin，Januvia)

西格列汀由默克公司研发，2006年10月获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，是全球首个获准上市的DPP-4抑制剂类产品，于2009年11月进入中国。西格列汀生物利用度为87%，IC₅₀为19 nmol/L^[3]，对DPP-4的抑制活性呈剂量依赖性。配合饮食控制和运动，西格列汀可有效改善2型糖尿病患者的血糖水平。

一项在亚洲多国进行的临床研究显示，与安慰剂相比，西格列汀一日1次100mg治疗组患者糖化血红蛋白(HbA_1c)降低了1.0%，空腹血糖(FPG)和餐后2h血糖(2hPG)指标分别下降1.7和3.1mmol/L^[4]。另一项针对中国人群的西格列汀与阿卡波糖的疗效对照研究，患者随机分入西格列汀组(一日100mg)和阿卡波糖组(一日3次，每次50 mg)，治疗12周的疗效评价显示，西格列汀组和阿卡波糖组患者HbA_1c、FPG和2 h PG均明显降低，其中西格列汀组HbA_1c较基线降幅更为显著，下降幅度达1.1%，对应的阿卡波糖组降低0.9%；西格列汀组胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)较对照组明显升高；安全性评价显示，西格列汀组未见体重增加和低血糖等不良反应，胃肠道不良反应发生率也低于阿卡波糖组，提示西格列汀耐受性好^[5]。

此外，西格列汀联合用药疗效更优。一项为期54周的随机双盲安慰剂对照研究中，所有患者均先接受二甲双胍单药治疗，随机联用西格列汀一日1次100 mg或安慰剂，与联用安慰剂组相比，二甲双胍联用西格列汀组HbA_1c、FPG和2 h PG水平改善显著^[6]。另外，研究观察到两组患者均出现体重降低且程度类似。

2.维格列汀(vildagliptin，Galvus)

维格列汀由诺华公司研发，2007年9月获欧盟批准上市，2011年8月在中国大陆上市。维格列汀可迅速抑制血浆DPP-4活性，对DPP-4活性的抑制率达90%，IC₅₀为62nmol/L，其血浆结合率为9.3%。维格列汀半衰期短仅1.5～4.5h，需一日2次给药^[7]。

维格列汀单药治疗可显著控制患者的血糖水平，尤其可提高老年患者的血糖达标率，同时该药耐受性好。Dejager等^[8]报道的一项安慰剂对照研究显示，三种剂量维格列汀(一日1次50 mg; 一日3次，每次50 mg; 一日1次100 mg)单药治疗患者的HbA_1c降幅分别可达0.8%、0.7%和0.9%，而安慰剂组相应的降幅仅为0.3%。另一项维格列汀与二甲双胍对比试验中，维格列汀和二甲双胍的剂量分别为一日1次100 mg和l500mg，治疗24周结果显示，两组间HbA_1c降幅差异无统计学意义，低血糖发生率亦类似，但二甲双胍组胃肠道不良反应发生率比维格列汀组高4倍。此外，一项评价维格列汀单药治疗2型糖尿病的有效性和安全性研究显示，经过24周治疗，年长患者HbA_1c水平下降幅度相对年轻患者更为显著，分别降低1.2%和1.0%; FPG分别降低1.5和1.1mmol/L，提示维格列汀是老年2型糖尿病患者的不错选择^[9]。

维格列汀在联合用药方面也有优势，它是同类药物中惟一能与其他降糖药物广泛联用的药物。一项为期24周的随机双盲试验显示，2型糖尿病患者联合使用维格列汀和二甲双胍，患者HbA_1c、FPG以及2hPG水平均较单药治疗组明显下降，HOMA-β水平明显增加，提示，DPP-4抑制剂联合二甲双胍更有助于改善2型糖尿病患者的β细胞功能及餐后胰岛素的敏感性^[10]。维格列汀与二甲双胍的复方制剂国外已有产品上市。

3.沙格列汀(saxagliptin，Onglyzaz)

沙格列汀由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司共同研发，2010年3月由美国FDA批准上市。2011年5月在中国大陆上市，为首个获得我国食品药品监督管理局批准的具有单药和与二甲双胍联合用药治疗2型糖尿病双适应证的DPP-4抑制剂。沙格列汀生物利用度为67%，IC₅₀为24nmol/L。本品可与DPP-4形成可逆共价键，解离缓慢，具有长效作用特点，只需一日1次给药^[11]。

一项评价沙格列汀疗效和安全性的随机双盲安慰剂对照临床研究中，2型糖尿病初治患者分别给予安慰剂（一日1次口服）或不同剂量(2.5、5和10 mg)沙格列汀，结果表明，沙格列汀三种剂量组HbA_1c水平较基线分别下降了0.43%、0.46%和0.54%，FPG水平分别下降0.8、0.5和0.9 mmol/L，患者血糖水平达标率显著升高。提示，初治患者无论HbA_1c水平在7%～10%，还是在10%～12%，沙格列汀一日1次单药治疗均可有效控制血糖水平，安全性和耐受性良好^[12]。沙格列汀联合治疗可更早、更有效地控制血糖水平，提高患者的血糖达标率。Jadzinsky等^[13]报道的纳入1306例2型糖尿病初治患者的研究，比较沙格列汀5mg+二甲双胍500mg、沙格列汀10mg+二甲双胍500mg、沙格列汀10mg+安慰剂或二甲双胍500mg+安慰剂各组为期24周的疗效差异。结果显示，与2个单药治疗组相比，2个联合治疗组患者HbA_1c、FPG和2hPG水平显著降低，且差异具有统计学意义。沙格列汀5或10mg联合二甲双胍组达到HbA_1c≤7%标准的患者比例分别为60.3%和59.7%。各组不良事件发生率相似，低血糖事件较少。提示，早期强化治疔对于基线HbA_1c水平较高的患者尤其重要。

4.阿格列汀(alogliptin，Nesina)

阿格列汀由日本武田公司研发，2010年4月由日本药监部门批准在日本上市，2013年1月在美国上市，用于2型糖尿病治疗，2013年7月在我国大陆上市。阿格列汀可高选择性地与DPP-4结合且呈剂量依赖性，IC₅₀为24nmol/L，临床推荐剂量为一日1次25mg^[14]。

阿格列汀单药用于治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可显著改善其血糖控制。一项为期两周的随机双盲安慰剂对照研究对阿格列汀单药治疗2型糖尿病的有效性和安全性进行了评价。研究显示，与安慰剂组相比，阿格列汀(25、100和400mg)组HbA_1c水平较基线分别降低了0.22%、0.40%和0.28%^[15]。另一项为期26周的III期临床研究显示，阿格列汀组(12.5和25mg)和安慰剂组HbA1_1c相对基线分别降低0.56%、0.59%和0.02%，两种剂量阿格列汀的单药治疗组HbA_1c均控制在≤70%^[16]。

作为联合治疗，Fleck等^[17]研究评价了2型糖尿病患者联用阿格列汀和格列本脲的安全性和有效性，该项随机双盲安慰剂对照研究显示，两药合用可显著降低2型糖尿病患者的HbA_1c水平，改善血糖控制水平，同时未见患者体重增加和低血糖事件的发生率增加。

5.利格列汀(linagliptin，Ondero)

利格列汀由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，2011年5月获得FDA批准作为单药或联合其他降糖药用于控制血糖水平，2013年4月在中国大陆上市。与其他抑制剂不同的是，利格列汀血浆蛋白结合率高，治疗剂量下的蛋白结合率达80%，具有浓度依赖性^[18]。本品可与DPP-4稳定结合，即使血浆中未结合药物己被清除药物对DPP-4的抑制仍可保持。本品是首个以单一剂量方案用于糖尿病治疗的DPP-4抑制剂。利格列汀与其他DPP-4抑制剂功效类似，优势在于其主要随粪便排泄，为肾功能不全患者首选，使用时无需进行剂量调整。

利格列汀无论作为单药或是联合用药，血糖水平均能得到良好控制。一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示，791例患者随机接受利格列汀(一日1次5 mg)或安慰剂治疗24周，利格列汀组HbA_1c水平较基线平均降幅为0.44%，FPG和2hPG水平降幅分别为0.5和1.9mmol/L，而安慰剂组HbA_1c水平较基线上升0.25%，FPG和2hPG水平分别上升0.8和1.4mmol/L^[19]。其作为联合用药的疗效和安全性也有相关文献报道。一项为期24周的临床试验评价了利格列汀联合二甲双胍治疗血糖控制不佳2型糖尿病成年患者的有效性和安全性，结果显示，二甲双胍与利格列汀联合治疗可显著改善血糖控制效果^[20]。患者随机接受利格列汀／二甲双胍(一日2次，2.5 mg/1000mg)、二甲双胍组(一日2次，1000mg)、利格列汀(一日1次，2.5mg)和安慰剂，为期24周，联合治疗组与单药治疗组HbA_1c水平较基线平均分别下降了1.7%、1.2%和0.6%。说明，利格列汀联合二甲双胍治疗的血糖控制作用优于两药单用。

6.特力利汀(teneligliptin，Tenelia)

特力利汀由日本田边三菱公司研发，2012年9月获得日本国家药监局批准上市，该药目前仅在日本市场销售。同利格列汀一样，它也能长效选择性地抑制DPP-4活性，生物利用度约为86%，IC₅₀为0.37 nmol/L^[2l]。

特力利汀单药治疗或联合其他降糖药物治疗都能显著改善血糖控制效果。日本进行的一项特力利汀单药治疗2型糖尿病患者的临床研究中，324例2型糖尿病患者随机分为特力利汀(一日1次10或20mg)组和安慰剂对照组，治疗12周，特力利汀两种剂量治疗组HbA_1c水平较基线均下降了0.9%，FPG水平降幅为17.8和16.9mmol/L，而安慰剂组HbA_1c水平较基线下降了0.2%，FPG水平降幅为4.5 mmol/L，同时，两个剂量治疗组的HOMA-β水平也获得明显改善，未见患者出现体重增加^[22]。

一项随机双盲安慰剂对照研究评价了其联合治疗的疗效和安全性，所有患者均先经2周饮食控制和运动治疗干预，90例先接受格列美脲(一日1次l～4mg)单药治疗，103例先接受吡格列酮(一日1次15～30mg)单药治疗，随后联用特力利汀一日1次20mg、40mg或安慰剂，与联合安慰剂治疗组相比，联用特力利汀治疗组HbA_1c水平较基线的降幅为0.71%和0.94%，FPG和2hPG水平下降也非常明显，且未出现严重低血糖事件^[23]。

7.吉格列汀(gemigliptin，Zemiglo)

吉格列汀由LG生命科学公司研发，2012年6月由韩国药监局批准上市。为长效高选择性的DPP-4抑制剂，对DPP-4活性的抑制率达80%以上，生物利用度可达94% ^[24]。该药目前仅在韩国上市，在欧美等地区尚处于Ⅲ期临床阶段。

一项在亚洲多国进行的Ⅲ期临床研究表明，作为单药治疗，吉格列汀治疗2型糖尿病安全有效。参与该研究的为来自印度和韩国的182例2型糖尿病患者，经2周饮食和运动治疗干预后，随机进入吉格列汀治疗组(一日1次50mg)或安慰剂组。治疗24周后，吉格列汀组HbA_1c水平降幅较安慰剂组高0.71%。两组不良反应发生率相似[24]。另一项为期24周的随机双盲研究表明，425例2型糖尿病患者在接受二甲双胍干预基础上分别接受吉格列汀一日1次50mg(吉格列汀一日2次、每次25mg)，吉格列汀一日3次、每次25mg或西格列汀一日一次100mg治疗，结果各组HbA_1c水平分别降低0.81%、0.77%和0.77%，三组HbA_1c≤7%的患者比例分别为50%、54.07%和48.87%，FPG和2hPG水平下降明显，本品联合治疗有效改善β细胞功能，且未见体重增加和低血糖等不良反应^[25]。上述研究结果表明，吉格列汀单药治疗或与二甲双胍联用均能显著改善2型糖尿病患者的血糖控制效果。

8.安奈格列汀(anagliptin，Suiny)

安奈格列汀由日本三和公司研发。2012年由日本药监局批准上市，为高选择性强效DPP-4抑制剂，IC₅₀为3.8nmol/L，生物利用度为l00%^[26]。该药目前仅在日本上市，在欧美尚处于Ⅲ期临床阶段。一项在日本进行的评价安奈格列汀有效性和安全性的临床研究表明，2型糖尿病患者服用安奈格列汀(一日2次，每次100或200mg)，治疗12周，HbA_1c水平较安慰剂组分别下降0.72%和0.82%，FPG水平分别下降0.34%和0.43%，说明安奈格列汀能显著改善血糖控制效果。而安奈格列汀(一日2次，每次100mg)分别与阿卡波糖、二甲双胍、磺酰脲类和吡格列酮合用治疗12周，HbA_1c水平分别下降0.95%、1.07%、0.79%和0.84%，上述研究结果提示，联合用药能更有效地改善血糖控制，在长达52周的时间内持续有效，同时未见患者体重增加和低血糖的发生^[27]。目前关于该药的临床研究很少，大量临床试验证据仍有待进一步验证。

9.结论

目前全球范围内上市的8个DPP-4抑制剂虽然机制相同，但由于它们特殊的结构特点，临床应用也不尽相同。DDP-4抑制剂为口服降糖药的研究提供了一条新的途径，反映了当前2型糖病治疗的新方向，即从单纯控制HbA_1c逐渐转向改善β细胞功能、稳定血糖控制和避免低血糖的目标迈进。随着对DPP-4抑制剂研究的深入和完善，越来越多高活性、高选择性、高安全性的DPP-4抑制剂将会运用于临床，成为临床医生治疗2型糖尿病新的药物选择。

_{FDA警告二肽基肽酶4抑制剂类糖尿病药物有致严重关节疼痛风险}

2015年8月，美国FDA表示，一类包括默沙东西格列汀在内的糖尿病治疗药物与严重的关节疼痛相关。FDA表示，在2006年10月第一款二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂获得批准到2013年12月期间接受该类药物治疗的患者中，已证实33例严重关节疼痛与药物有关。

发生严重关节疼痛事件最多的是西格列汀，总共有28例；阿斯利康的沙格列汀相关的5例；2例与勃林格殷格翰的利格列汀有关；1例与武田制药的阿格列汀有关。默沙东发言人表示，西格列汀相关严重关节疼痛事件发生病例较高可能因为该药物第一个上市的DPP-4抑制剂，并且其应用最为广泛，其在美国约占DDP-4处方量的80%。

FDA表示，20例怀疑为DPP-4抑制剂关节疼痛病例，在症状发生后1个月，该类药物被停用。FDA表示，患者如果出现严重并持续的关节疼痛，应与医生联系，不应擅自停药。 (选自《世界临床药物》)