新类别PCSK9阻滞剂涌入抗胆固醇市场

一类可大大降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平的新型抗体药物在7月等待美国和欧洲的上市批准。两种以前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）酶为靶向，被寄予高度期望的新药有望在很快进入市场。美国食品和药物监督管理局预期在7月24日对Praluent（alirocumab）进行审议，该药是由美国Regeneron制药公司和法国赛诺菲公司共同开发的一种抗体药物。位于加利福尼亚的安进公司的竞争药物Repatha（evolocumab）有望在7月27日获得欧洲药品管理局的正式批准。虽然PCSK9抑制剂有成为重磅炸弹级药物的潜力，但最终还取决于用药效果和最终定价。

业内相关专家指出这两种药物在合并使用何种其他药物的情况下，都可有效降低50-60％LDL-c-a，安全性也很高。专家唯一担心的是这类药物的价格，不久即将揭晓。

这两种新药，都是每个月注射一次或两次，在减少LDL-c水平方面都显示出引人注目的效果。家族性高胆固醇血症患者，以及不适用他汀类（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂）药物，或使用他汀类药物已经不足够的其它心血管疾病患者，是新药显而易见的受益者。新药如何被其他患者群体广泛采用，将取决于其在正在进行的大规模临床试验中的表现如何，这些大型试验将评估其对降低心脏病发作或死亡风险的影响。结果数据直到2017年（Repatha）或2018年（Praluent）才能出炉。

PCSK9抑制剂是他汀类药物作用机制的一种补充。他汀类药物以HMG-CoA还原酶为靶向，这种酶可催化胆固醇合成过程中的限速步骤。另一方面，PCSK9阻滞剂通过上调肝细胞表面的LDL-c受体减少胆固醇，这些受体可从血液中除去LDL-C。因此PCSK9抑制剂同时击中两个靶向，可产生明显降脂效果。

但PCSK9抑制剂价格将十分昂贵。目前预计每年用药费用将从7千美元至1万2千美元不等。鉴于潜在适用人群巨大，新药对医保系统的经济影响会很大。有相关专家预计如果假设这些药物被用于20万名有家族性高胆固醇血症的患者和另外230万名他汀类药物不耐受或现有他汀类药物治疗方案不足以控制其胆固醇水平的的高风险患者，这些新药物可能最终使美国每年花费高达250亿美元。而美国医药福利管理和药品零售商CVS Health公司的相关专家，则描绘了一副有着天壤之别的画面。

近期胆固醇吸收抑制剂Zetia（依泽替米贝）加他汀类药物辛伐他汀的Improve –IT效果试验的结果数据证实，降低LDL-c可最大限度地降低心血管事件发生率。上述结论为“每一个有冠状动脉疾病的患者都可从PCSK9抑制剂中受益”的观点提供了进一步的支持。在这种情况下，根据CVS今年早些时候在官网中公布的数字，每年这些新药在美国的账单可能会在1千亿到2千亿美元之间。

上述两个预测都假设100％的采纳和100％依从性，但两者都难以达到预期。在实际治疗中，通过自行注射生物制品控制胆固醇水平对于一些患者来说可能存在依从性问题。业内专家认为，使用新药后每天的胆固醇问题将不再打扰他们，影响患者更多的将是依从性问题。

确定谁可以或者不可以在第一时间使用PCSK9抑制剂将是一个挑战。对于家族性高胆固醇血症患者，具有高风险和高LDL-c水平，上述药品是非常合理的选择，这类新药可有效地治疗上述疾病。

他汀类药物不耐受是一个棘手的问题。这一问题该如何定义？许多人仍然认为这是一个完全主观上的痛苦，对于他汀类药物没有任何措施。有专家提出不会对一年花费1万美元的药物进行改进奖励。不过他汀类药物的不耐受，主要体现在严重的肌肉痉挛以及只在极少数情况下发生的横纹肌溶解症，该症是对骨骼肌的一种严重伤害。梳理出哪些患者真正产生他汀类药物相关的副作用以及哪些患者没有产生，是医生和病人真正应该做的工作。目前的问题是没有定义这一问题的金标准，但欧洲动脉硬化学会一致推荐“结构化处理”，涉及至少三个不同的他汀类药物的给药，以确定具有临床他汀类药物相关不耐受的患者。

在欧洲，成本控制嵌入到大多数国家的个人医疗保健系统，他汀类药物不耐受可能不足以将患者纳入PCSK9抑制剂治疗范畴。有专家指出医保系统付款方，不愿意将昂贵的单克隆抗体药物纳入医保报销范畴。在英国，英国国国家卫生研究和保健研究所（NICE），负责评估新药的成本效益，该组织将在十月底开启评估流程，鉴定委员会将在第一次会议开始时召集组成。按照当前的计划，最终的指导方案，将在2016年4月给出。但这只是一个预期的日期，可能会发生变化。

在美国，制药企业和医保付款人之间的战斗迫在眉睫。FDA批准的标签，将决定谁来确定这些药物的适应症。尽管如此，这些新的抗胆固醇药物，没有必要十分昂贵。CVS Health公司称将促进患者坚持使用他汀类药物，同时将PCSK9抑制剂推荐给具有高胆固醇血症或他汀类药物不耐受患者，这部分患者约占血脂异常患者的5％-15％。安进公司的发言人指出根据有心血管事件病史或有类似风险状况患者的回顾性分析可以得出，胆固醇没有得到足够控制的潜在目标人群数量确定为23-33％的高危患者。

与此同时，一些公司正在开发价格便宜的口服药物，尽管没有PCSK9抑制剂的强大作用，但对于LDL-c具有显著效果，各方面效果都强于Zetia，Zetia可在单用他汀类药物难以达到疗效的人群中发挥重要作用。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂通过阻止胆固醇酯的转移降低LDL-c，胆固醇酯是胆固醇在血液循环中的一种存在形式。ETC-1002使用不同的机制。此制剂抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL），该酶参与胆固醇的生物合成。这些口服药物（表1）的开发落后于PCSK9抑制剂两年左右，所以这些口服药是否会对PCSK9抑制剂产生显著的影响还有待观察。

选择性降胆固醇在研新药

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