两种抗体药物均获得阳性结果

7月22日发布的试验结果显示两个抗体药物治疗阿尔茨海默氏症有效，这是这一领域难得一见的好消息。两种药物分别是礼来公司的solanezumab和Biogen公司的aducanumab，两种药物都以淀粉-β蛋白为靶点。这种蛋白会在阿尔茨海默氏症病人的脑内沉积。但很多研究者对两种药物的效果还有存疑，因为这类抗淀粉样蛋白的药物在过去均遭遇到失败。

礼来公司宣称，在一项有440名患者参加的临床试验中，solanezumab使轻度阿尔茨海默氏病人认知功能的下降速度延缓了大约30%。也就是说这些病人的认知功能在18个月时的降低程度相当于安慰剂组病人12个月时的降低程度。礼来公司这一小小的胜利着实得来不易。在2012年，该公司报告solanezumab治疗18个月和安慰剂相比疗效并无显著差异。但该公司重新分析了数据，他们发现对于一部分病人，即在试验开始时症状比较轻的病人，治疗确实有一定效果。礼来公司随即进行了一项称为“延迟-开始（delayed-start）”的临床试验。这个试验设计的目的是搞清楚药物只是缓解症状还是能延缓疾病进展：首先，在试验一开始，病人被随机分入积极治疗组或“延迟-开始”组，分入后一组的病人一开始接受安慰剂治疗，经过一段时间后才接受活性药物治疗。研究人员最后比较这两组病人的疗效。

如果药物只能缓解疾病的症状，那么早开始治疗组和晚开始治疗组应该获得相同的益处。例如，如果药物的最大效果出现在治疗两个月后，那么不管早开始治疗还是晚开始治疗，两个月后都会获得同样的效果，也就是说晚开始治疗组最终会“赶上”早开始治疗组。

如果药物能延缓疾病进展，两组都能获益，但晚开始治疗组在开始活性药物治疗之前，疾病就已经进展了。而早开始治疗组疾病相对延缓，这样晚开始治疗组无法“赶上”早开始治疗组。

试验结果显示早用solanezumab比晚用能带来更大的临床益处，证实了该药可以延缓阿尔茨海默氏症的进展，而不仅仅是缓解症状。

Biogen公司提交的结果显示，虽然中等剂量的aducanumab可以减少23名病人的淀粉样蛋白，但并没有获得显著的临床益处。但在3月份，该公司报告27名接受高剂量aducanumab治疗一年的病人，在认知功能降低方面要显著好于接受安慰剂的病人，而且脑内淀粉样蛋白沉积减少。

两项获得阳性结果的试验都支持“淀粉蛋白假说”，即淀粉样蛋白在脑内的沉积是阿尔茨海默氏症的原因而不是结果，清楚淀粉样蛋白可以阻断该病的发展。Solanezumab之前的几项试验都遭遇失败。辉瑞公司和强生公司也在2012年终止了抗体药物bapinezumab的开发，因为有2400名病人参加的临床试验遭遇失败。罗氏公司在去年12月中止了其抗体药物gantenerumab有3000人参加的临床试验。尽管初步结果显示该药在高剂量给药时至少减少了那些病情进展迅速病人脑内的淀粉样蛋白。礼来公司在2013年启动了一项更大规模的III期临床试验。征募了2100名症状相对较轻，同时脑内有淀粉样蛋白沉积的病人。预计该试验在2016年10月结束。而在去年12月，Biogen公司宣布将启动一项有2700名患者参加的III期试验，试验预计进行18个月。但也有学者表示了担心，如美国南加州大学的Lon Schneider质疑，在这些药物和淀粉样蛋白假说得到确证之前就开始这样的大规模试验是否明智，如果这类药物是有效的，为什么之前那么多类似的药物都会失败。他还指出，行为干预，如饮食和运动已经被证明在延缓阿尔茨海默氏症方面并不输于药物。

华盛顿大学的神经学家Randall Bateman正领导一项临床试验来检验礼来公司的solanezumab和罗氏公司的ganetenerumab对于预防阿尔茨海默氏症的效果。参加试验的是160名18到80岁有遗传风险的人，而不是已有症状的患者。试验的目的是验证在大脑受损之前破坏淀粉样蛋白是否能预防该病的发生。因为很多学者怀疑那些抗体药物之所以失败是因为对病人进行治疗时已经太晚了。礼来公司的试验支持“淀粉样蛋白假说”不仅在于轻症患者可以从solanezumab的治疗中获益，更重要的是，首次证实延缓淀粉样蛋白的沉积可以延缓认知功能的下降。之所以重要是因为FDA宣布他们不会批准那些只能阻断淀粉样蛋白沉积而没有临床益处的药物。如果某家公司证实了淀粉样蛋白沉积和阿尔茨海默氏症之间的因果关系，所有公司都能从中受益。（编译作者：樊小军）