在今年2月份，美国FDA加速审批方式批准诺华公司的组蛋白脱酰基酶(HDAC)抑制剂panobinostat用于治疗至少两种方案均告失败的多发性骨髓瘤患者。鉴于该药的效益-风险特征，此次批准令人惊讶，但却鼓励了众多HDAC抑制剂开发商，目前有上百个临床试验在检验该类药物用于治疗各种癌症的效果。在2006年，默克公司的HDAC抑制剂vorinostat被批准用于治疗一种罕见的淋巴瘤-皮肤T细胞淋巴瘤。而多发性骨髓瘤是一种相对常见的血液系统癌症，在美国一年大约有24000人被诊断为该病。
肿瘤药开发者一直对HDAC抱有浓厚兴趣，这类酶可以通过调节染色质的结构来抑制基因转录。在肿瘤中HDAC酶的表达也常出现异常。HDAC抑制剂被认为可以使沉默的基因重新表达，包括那些肿瘤抑制基因。但多个HDAC抑制剂在临床试验中遭遇失败，特别是针对实体瘤。许多人对这类表观遗传药物产生了怀疑。HDAC抑制剂的开发一直以来都缺乏科学的，以作用机制为基础的研发路径，很大程度上依靠经验。这一类药另一让人担心之处是作用过于广泛。药物可以同时调控许多基因的表达，因此有可能产生意料之外的毒性。在重新启动肿瘤抑制基因表达的同时，基因组中数千个基因的表达都有可能被改变。除了组蛋白，脱酰基反应最常和基因转录抑制相关。HDAC也可使其他细胞内蛋白脱酰基。在去年11月，由于对该药风险效益比的不确信，FDA的肿瘤药专家委员会实际是投票反对批准panobinostat，因为在先导性试验中，不良反应所导致的退出试验率相对对照组更高（panobinostat+bortezomib+地塞米松组为36%，而安慰剂+bortezomib+地塞米松组为20%）。一些肿瘤学家认为该药对于多发性骨髓瘤中位无进展生存期的改善也只有适度的作用。
最近的研究显示HDACs在某些癌症中有重要作用。例如，组蛋白乙酰基转移酶基因（HAT）CREBBP和EP300突变被发现与几种癌症相关。携带有HAT失活性突变的病人肿瘤的乙酰化程度降低，HDAC抑制剂可以弥补这一缺陷从而重建表观遗传调控机制。因此在HDAC抑制剂mocetinostat治疗膀胱癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期临床试验中，研究人员将招募CREBBP和EP300突变的病人。大约20-30%的膀胱癌病例以及25-30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤病例发生上述基因突变。如果这些突变可以作为对HDAC抑制剂能否产生反应的预测标记物，那对于该类药物的开发将有非常大的价值。
对于更具选择性的HDAC抑制剂（治疗指数应该更宽）业界也抱有期望。Acetylon制药公司正在进行其选择性HDAC6抑制剂ricolinostat治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的的II期临床试验。该公司的CEO Walter Ogier称该药对HDAC1，HDAC2和HDAC3的活性比已经批准的泛-HDAC抑制剂要低10-20倍。而泛-HDAC抑制剂的低选择性应该是毒性作用的主要原因。一些公司也正在开发其他HDAC的选择性抑制剂。
另一个关注点是联合用药。这一领域的早期研究集中于使用HDAC抑制剂来重新激活细胞周期调节蛋白以此来抑制细胞增殖。最近的研究发现HDAC参与更多通路的调控，例如与免疫系统有关的信号通路。研究者正试图将HDAC抑制剂和免疫检查点抑制剂组成联合用药方案。HDAC抑制剂和其他表观遗传药物也可组成联合方案，这样对于重新激活肿瘤抑制基因可能具有协同作用。例如MEI制药公司将启动一项III期临床试验，将考察其HDAC抑制剂pracinostat与Celgene公司的DNA-甲基转移酶抑制剂azacitidine联合使用治疗急性髓细胞白血病的效果。
HDAC抑制剂还具有化疗增敏的潜力。例如，雌激素依赖性乳腺癌最终会发生由其他生长因子信号通路驱动的雌激素非依赖性生长，HDAC抑制剂则可下调这些信号通路使肿瘤对雌激素的治疗重新变得敏感。Syndax公司正在进行一项III期临床试验，检验该公司所开发的HDAC抑制剂entinostat与一种芳香化酶抑制剂联合方案治疗激素受体阳性但已发生耐药的乳腺癌的效果。之前的针对同一适应证的II期临床试验获得阳性结果。Panobinostat单药治疗多发性骨髓瘤效果有限，但与武田公司的蛋白酶体抑制剂bortezomib联合使用效果明显提高，因此panobinostat或许可以使肿瘤细胞对bortezomib的敏感性提高。抑制HDAC6导致α微管蛋白高甲基化，抑制了aggresome蛋白降解通路，这可能是使蛋白酶体抑制剂药物增敏的一个关键机制。
表1：在研中的HDAC抑制剂
药物 | 开发商 | 开发阶段 | 选择性特性* |
I类抑制剂以HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC8为靶点；II类抑制剂以HDAC4，DAC5， HDAC6，HDAC7，HDAC9和HDAC10为靶点；IV类抑制剂以HDAC11为靶点。AML：急性髓细胞白血病；DLBCL–FL：弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤；HDAC： 组蛋白脱乙酰基酶。 |
Panobinostat | 诺华 | 批准用于治疗多发性骨髓瘤 | 泛-HDAC 抑制剂（I，II和IV类） |
Entinostat | Syndax | 激素受体阳性乳腺癌III期临床试验 | I类 |
Mocetinostat | Mirati Therapeutics | 膀胱癌及DLBCL–FL II期临床试验 | I和IV类 |
Pracinostat | MEI Pharma | AML III期试验（计划今年启动）；Phase骨髓异常增生综合征II期试验。 | 泛-HDAC抑制剂（I，II和IV类） |
Ricolinostat | Acetylon Pharmaceuticals | 多发性骨髓瘤和淋巴瘤II期临床试验 | HDAC6 |
Resminostat | 4SC AG | 肝癌II期临床试验 | I和II类 |
表观遗传药物
目前批准的表观遗传药物均为抗癌药，首个获得批准的是DNA甲基化抑制剂azacitidine（Vidaza；Celgene），该药已经上市超过10年。首个获批的HDAC抑制剂是vorinostat（Zolinza；默克），于2006年获得批准。Decitabine（Dacogen; Eisai）也是在2006年获得批准，这是上市的第二个DNA甲基化抑制剂。第二个HDAC抑制剂romidepsin（Istodax；Celgene）于2010年获得批准。表观遗传药物多以如下蛋白家族为靶点，包括HDAC家族（也包括sirtuin家族），DNA甲基转移酶和含溴结构域蛋白（一组可以和乙酰化赖氨酸结合的“阅读”蛋白）。表观遗传机制在癌症发生中的作用研究最为深入。DNA低甲基化和高甲基化都被发现与肿瘤生长有关。组蛋白H3和H4的低乙酰化和高乙酰化参与肿瘤抑制，而该效应与DNA甲基化是否改变无关。除了癌症，表观遗传因子也参与炎症，自身免疫疾病，代谢性疾病及血液病的发生。例如HDAC4的单倍体缺失可引起短趾精神发育迟缓综合征。其他表观遗传机制的异常也和多种智力缺陷综合征相关。Sirtuins（III类HDAC）被认为参与能量代谢调节，2型糖尿病并发症与低水平的sirtuin 1 (SIRT1)有关。而含溴结构域蛋白则与炎症和自身免疫疾病相关。表观遗传异常有一些是遗传的，但更多情况是后天发生，这对于药物开发是非常重要的，因为这意味着表观遗传状态是可逆的，可以被药物改变。已经进入后期临床开发阶段的表观遗传药物并不多，但相对早期开发阶段的药物有不少。这些药物集中于HDAC抑制剂。HDAC家族包括5个亚类：I类（HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC8），IIa类（HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9），IIb类（HDAC6和HDAC10），III类（sirtuins）和IV类（HDAC11）。目前开发的HDAC抑制剂多为非选择性抑制剂，例如vorinostat 和romidepsin每一个都靶向至少4个不同的HDAC，且分布在不同亚类。
一些被称为“第二代HDAC抑制剂”的候选药物具有选择性。其中包括entinostat（Syndax制药公司），属于I类HDAC选择性抑制剂，正在进行治疗实体瘤和血液系统癌症的II期试验；Mocetinostat属于I类和IV类HDAC选择性抑制剂，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤。一些二代HDAC抑制剂的适应证已经不限于癌症，如EVP-0334（EnVivo Pharmaceuticals）是一种可穿透血脑屏障的I类HDAC选择性抑制剂，已成功完成I 期试验，其适应证为神经退行性疾病。SRT2104（葛兰素史克）是一种SIRT1选择性激动剂，已完成治疗2型糖尿病和斑块型银屑病的II期试验，其适应证还包括溃疡性结肠炎。
除了HDAC抑制剂，表观遗传药物产品线还包括EPZ-5676(Epizyme)，这是首个进入临床开发阶段的组蛋白甲基转移酶抑制剂，目前检验的适应证是混合谱系重排白血病。Epizyme公司和雅培公司合作还在开发与该候选药物配套使用的诊断试剂盒。SGI 110（Astex Pharmaceuticals）是第二代DNA甲基化抑制剂，属于decitabine的换代产品，适应证为晚期肝癌，卵巢癌，骨髓异常增生综合征和急性髓细胞白血病，已进入II期临床开发阶段。
新的表观遗传学靶点如组蛋白脱甲基酶已经迅速加入到组蛋白相关酶靶点的大家庭里来。一项文本挖掘研究显示，在大约380个表观遗传靶点中，正如预期的，HDAC1、HDAC2和HDAC3（是已经批准的抗癌药vorinostat和romidepsin的靶点）是过去10年里研究最深入和广泛的表观遗传靶点。组蛋白甲基转移酶EZH2则是一个最近受到广泛关注的靶点，该蛋白被认为参与多种癌症的发生，而且最近的研究也获得了该蛋白的小分子抑制剂，也就是说这是一个具有药用价值的靶点。而组蛋白脱甲基酶也是最近出现的新的表观遗传靶点。在过去10年，科学家正揭开组蛋白赖氨酸和精氨酸残基甲基化的秘密。这些甲基化标记可以作为其他蛋白的结合位点，和转录抑制和激活都有关。有关甲基转移酶的文献急剧增多，特别是赖氨酸特异性脱甲基酶6A（KDM6A，也被称为UTX）。此外，该家族的其他成员，例如赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1，也被称为KDM1A）和KDM6A也被认为和癌症和炎症相关，最近也报道了针对这些靶点的小分子抑制剂。这将催生下一代的表观遗传药物。
（编译作者：樊小军）