抗癌药物伞试验

这项耗资3000万-4000万美元的试验也是一项“信号发现”试验，目的是鉴定最适合于传统的“生物标记物驱动的药物开发模式”的“癌症-药物对”。尤其重要的是，试验可以考察携带有罕见突变的非常见癌症。例如，20%的乳腺癌病人会出现HER2突变，由于乳腺癌病人群体庞大，针对乳腺癌的临床试验相对容易进行，但同样有HER2突变的罕见癌症则几乎没有相关数据。而本次试验将考察HER2突变频率只有2%的非常见癌症。

在NCI-MATCH 试验中，全美各地的肿瘤科医生将筛选大约3000名进展期实体瘤或淋巴瘤病人，从中选出1000名携带有各类基因突变的病人并分入25个治疗组。NCI已经公开了前10个治疗组，所检验的是6家制药公司提供的8种不同药物。大部分药物已经被FDA批准了至少一个适应症。除了这8种药物外，后续会增加更多的靶向药物，将包括：PI3K抑制剂，治疗携带有PI3Kα和PTEN基因突变的癌症；mTORC抑制剂，治疗携带有MTOR突变或TSC突变的癌症； MEK抑制剂，治疗neurofibromin (NF1)突变的癌症；以及MET抑制剂，治疗MET基因扩增的癌症。

每个治疗组都遵循“先到-先治疗”的原则，但保留25%的名额给患有罕见癌症类型的病人。每一组都是一个“单组开放标签”试验。首要终点均为总反应率。研究者期望最少能有16%病人获得至少部分反应（31名病人中有5名获得反应）。试验将不包括对照组。缺乏对照组可能会放大或隐藏治疗效果。由于研究者将不会知道这些病人如果进行补救性化疗会得到多少益处，因此容易高估所观察到的任何反应。但反过来，试验也会忽视可能的有效性信号，特别是对恶性度最高的那些癌症，例如靶向药物可能会使生存时间提高3倍（例如从3周延长到9周），但在缺乏对照组的情况下，这仍有可能被认为是效果不显著。MET扩增的癌症往往预后较差，出现低估的风险也更高。

即使得到阴性数据，也不能完全断定药物是无效。一些关键问题影响对阴性数据的解释。例如，研究者是否使用了针对可疑驱动突变的最适合的靶向药物？对于携带有不只一个基因突变的患者分组是否恰当？病人之前接受过多靶点药物的联合治疗是否会影响结果等等。由于这个伞试验包括了众多单独的试验，所涉及的变量非常多，如果一个试验是阴性，在得出结论时要非常小心。

NCI-MATCH或许会改变肿瘤药早期开发的模式。首先是通过NCI-MATCH发现信号，例如在某一癌症类型中发现某种“药物-突变”的有效性信号，之后或者扩大相应的治疗组，即增加更多的该种癌症的病人；或者开始一项新的以组织学为基础的II或III期试验来确证数据。无论哪种情况，NCI-MATCH都给传统的“组织学依赖性”的药物开发决策提供了有价值的信息。

某些靶向药物可能对多种组织学类型都有效果。但之前的数据显示，至少在某些情况下，组织学对靶向治疗是有影响的。一个例子是BRAF抑制剂，对于携带有BRAF突变的恶性黑色素瘤病人是有效的，但对BRAF突变的结肠癌却无效。另一个例子是有195名组织学类型不可知的患者参加的SHIVA伞试验，该试验和NCI-MATCH有点类似，该试验并未表明靶向药物产生的益处要超过“医生的选择”。

NCI-MATCH应用了许多下一代的临床试验设计策略，但使NCI-MATCH区别于其他试验的是其规模。另一项类似试验是诺华公司的组织学不可知II期临床试验，将募集640名各类癌症病人分入8个靶向药物组。两个试验对基础研究也有价值。NCI-MATCH试验会对3000名患者进行基因序列分析，这对于了解各种驱动突变在不同癌症的分布情况可提供宝贵信息，而且还可鉴定新的驱动突变。事实上，NCI-MATCH试验将收集143个基因的大约4000个突变数据。肿瘤基因组分析已经被用于其它两个先驱性试验。英国在2014年启动了“国家肺癌矩阵试验（National Lung Matrix Trial）”，不久之后又启动了I-SPY2乳腺癌试验。而在今年6月份，美国临床肿瘤协会ASCO启动了自己的靶向药物“靶点外应用试验”。ASCO试验的目的是检验靶向药物对于FDA已批准适应证以外的其他适应证的效果。TAPUR（靶向药物和谱应用注册）将使用肿瘤基因组测序数据来指导靶点外应用。医生将基于病人的基因组变异信息来选择药物，这项前瞻性，非随机化试验将包括进展期癌症病人，这些病人其他治疗均告失败。TAPUR将检验20种基因变异，使用至少13个靶向药物，这13个靶向药物来自于5家公司，包括阿斯利康，基因技术，礼来，百时美施贵宝和辉瑞公司。