非酒精性脂肪性肝炎治疗药物开发进展

在今年4月份奥地利维也纳的肝脏病学会议上公布了令人振奋的有关非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的好消息。只是在两年前，产品线上还几乎没有针对该病的药物，而且该类药的申报也无先例可循。事实上，NASH正迅速成为肝硬化和肝癌的重要原因之一。在该会议上，不仅发布了NASH治疗药物的第一个“概念验证性试验”结果，而且领先开发商Intercept制药公司还宣布将启动历史上NASH治疗药物首个III期临床试验。由于缺乏官方指导文件，目前NASH治疗药开发公司对于III期试验该如何进行还不确定。Intercept公司的试验设计将集中于已经发展到进展期肝纤维化的成人患者。另一家公司Raptor制药公司则正在开发针对儿科病人的候选药物。

NASH是肝病的一种，以肝脏的脂肪变和炎症为特征。欧美国家普通成人NAFLD的患病率为20%-33%，其中NASH和肝硬化分别占10-20%和2-3%。肥胖症患者的NAFLD的患病率为60-90%，NASH为20%-25%，肝硬化为2%-8%。中国上海，广州和香港等发达地区的成人NAFLD患病率在15%左右。尽管许多病人无症状，但经过数十年的发展，一些病人将进展到肝纤维化，部分病人发展为肝硬化和肝癌。尽管有巨大的需求，目前还没有已批准的治疗NASH的药物。从开发者的角度看，NASH的开发面临几项挑战。不仅该病的发病机制还不清楚，而且也很难预测哪些病人会进展到纤维化和肝硬化。该病进展缓慢，而用于诊断该病和监测病情进展的手段是肝活检，这是侵入性检查，不容易在大规模临床试验中应用。

在2013年9月，美国肝脏病协会(AASLD)和FDA协商定义了NASH试验具有临床意义的试验终点，特别强调了可以应用替代标记物，这就确保了此类药物可以被加速批准。会议还创办了“肝脏病论坛”，这是一个合作性的研究组织，包括了学术界，工业界和审批机构的代表。

但NASH真正引起人们关注是在去年，当时Intercept公司提前终止了有141名患者参加的IIb期FLINT临床试验。因为试验达到了首要终点，即由非酒精性脂肪性肝病活动指数（NAS）所评估的肝脏组织学获得至少2分的改善。NAS是一个半定量的，以活检为基础的工具，用来在临床试验中追踪病情进展。本次试验所检验的药物为obeticholic acid (OCA)。尽管大部分OCA治疗的病人在试验结束时仍有NASH，分析显示“高危”亚组的病人NASH明显改善。令人兴奋的是35% OCA治疗的病人纤维化指数至少改善了1分（0-4分评价尺度），而安慰剂组病人的比例只有19%(Lancet 385,956–965;2015)。这一结果超出预期，因为纤维化是公认的和肝脏相关事件和全因死亡率相关的病理性改变。该结果表明这一病变是可逆转的，而在这之前没有证据显示纤维化可以逆转。OCA是一种胆酸类似物，也是首个法尼酯X受体（FXR）激动剂。该化合物可调控炎症及抑制脂肪酸的形成。该药已经获得FDA的突破性药物资格。Intercept公司已经提交了该药用于治疗原发性胆汁型肝硬化的上市申请。

Intercept公司是该领域的先行者，而在过去2年内，NASH产品线有了暴发性的发展，至少34家公司已经在开发NASH药物。候选药物靶向不同的病变机制。代表性的包括Tobira药品公司的IIb期临床试验的药物cenicriviroc，该药抑制CC趋化因子受体2（CCR2）和CCR5，两中受体都参与炎症和纤维化过程；Genfit公司的IIb期药物GFT505激动过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和PPARδ来降解脂肪酸，并阻断脂肪和葡萄糖的合成以及缓解炎症；Galmed制药公司的II期药物aramchol是一种合成的脂肪酸-胆酸聚合物，可以加速肝脂肪的代谢。Raptor公司的II期药物缓释半胱胺酒石酸是一种半胱氨酸耗竭剂，可能具有保护性抗氧化活性；Nimbus公司的I期药物NDI-010976是一种乙酰辅酶A羧化酶变构抑制剂，该酶参与脂肪酸的合成和氧化过程。大制药公司也参与了竞争。今年5月，勃林格殷格翰公司收购了Pharmaxis公司的I期候选药物PXS4728A，该药抑制由白细胞驱动的炎症过程。1月份，Gilead公司收购了Phenex制药公司的II期药物--FXR激动剂NR1H4。Gilead公司还在开发自己的赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）特异性抗体simtuzumab，该药可调节胶原纤维的交联，目前正在进行治疗由NASH引起的肝硬化的IIb期临床试验。

因为NASH发病机制复杂而且常合并肥胖，糖尿病和心血管疾病，单独一种药物治疗似乎很难达到理想效果。在FDA关于NASH药物的官方指导文件发布前，Intercept公司最近披露的其REGENERATE III期试验信息可以给该领域的开发商提供线索。在这项双盲，安慰剂对照III期试验中，该公司将招募2500名患者，检验两个药物剂量。在72周治疗后，将对1400名已经进入2或3期纤维化的患者进行NASH和纤维化的阶段性组织学分析。试验包括两个协同性首要终点：纤维化改善而且NASH未加重，以及HASH消失而且纤维化未加重。这意味着NASH和纤维化的改善不一定出现在同一个病人身上。Intercept公司的协同首要终点，特别是纤维化改善对其他制药商是一个挑战。

2013年的AASLD–FDA工作组已经声明“由活检所评估的NASH的逆转同时纤维化未加重”可作为替代终点，这样的终点在在12-24个月的试验期内就能获得。“纤维化未加重”是必须的，因为NASH缓解的一些征象，例如气球样变，炎症和脂肪堆积减轻有时意味着纤维化反而加重。NASH临床试验仍具有相当灵活性，如果药物能证明可显著减轻脂肪性肝炎，特别是没有纤维化的进一步加重，这可被药品审评机构所接受，如果能同时改善纤维化，那更加重了砝码。

NASH的渐进性发展以及其异质性都为药物开发带来了难度。大约25-40%的NASH病人会发展到纤维化，其中又有20-40%的病人进一步发展到肝硬化。问题是如何能在一个相对较短的临床试验中见到疗效。Genfit公司的候选药物在II期临床试验中未达到“NASH缓解同时纤维化未加重”的首要终点，但排除了早期阶段病人后再重新进行分析，则有效性的信号显现出来。在REGENERATE试验中，Intercept公司另外包括了一个分开的，探索性的试验，考察药物对早期纤维化的作用。

另一个挑战是肝活检依然是NASH诊断的金标准，抛开侵入性操作不谈，肝活检有一定误差和可变性。对更可靠的，非侵入性的生物标记物的需求非常迫切。特别是在疾病的早期阶段。