一、简介
本品由英国癌症研究院和BTG公司联合开发，是一种口服的甾体17α-羟化酶/C17-20裂解酶(P450C17)抑制剂，于2011年8月11日首次在美国上市。随后于2011年11月1日在英国上市。2004年4月强生子公司Cougar生物技术公司从BTG公司获得了本品的全球开发权和商业化权。
商品名：Zytiga
CAS登录号：154229-18-2
主要专利情况：
专利号GB2265624，优先权日为1992年3月31日：
专利号US5604213，优先权日为1992年3月31日；
专利号US5618807，优先权期为1992年3月31日。
二、适应证
本品是一种CYP17抑制剂，与泼尼松联合应用于既往接受过含多西他赛(docetaxel)化疗的转移性去势难治前列腺癌(CRPC)患者的治疗。
CRPC患者：
雄激素敏感的晚期前列腺癌的标准治疗是应用促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或手术切除睾丸，单独或与抗雄激素药物联合，使睾酮浓度降低，该治疗能使血清前列腺特异性抗原(PSA)下降，使肿瘤消退，但经过一段时间的静止期，血清PSA复又上升，提示雄激素受体(androgen receptor，AR)重新被激活，表现为影像学上肿瘤的进展和相关症状的发展，此时前列腺癌过渡到终末期阶段，称为CRPC。基于多西他赛的化疗可延长CRPC患者的生命，但随着疾病的进展，患者终将面临死亡。
药理
作用机制
前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，雄激素去除是晚期前列腺癌的一线治疗方法，虽然初期疗效肯定，但经过18～20个月，疾病即进展为去势抵抗性前列腺癌，剩余的中位生存期只有l～2年。
有证据表明，在血清睾酮达到去势水平的情况下，前列腺癌组织中的雄激素浓度仍有低水平的维持，足够激活雄激素受体(AR)介导的信号转导途径和相关基因的表达。以往，前列腺癌组织中残余的雄激素被认为是来自肾上腺雄激素的吸收和转化，然后，近几年最新的研究提示，CRPC的转移癌灶能利用胆固醇或类固醇前体进行自身的雄激素生物合成。本品便是基于上述机理开发的新药。
醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，其可抑制17a-羟化酶/C17-20裂解酶(CYP17)的活性。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织是雄激素合成的必需酶。
CYP17可催化两步反应：
1)通过17a-羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物。
2)随后分别通过C17，20裂解酶活性将前一步得到的17α-羟基衍生物形成脱氢表雄（甾）酮(DHEA)和雄烯二酮(AED)。DHEA和AED是雄激素也是睾丸酮的前体。阿比特龙在抑制CYP17的活性的同时可以导致盐皮质激素水平增加。
降低雄激素水平的治疗方法对雄激素敏感的前列腺癌患者有效。雄激素去势疗法比如GnRH激动剂或者睾丸切除术可以降低睾丸内的雄激素生成，但是对前列腺或者肿瘤中的雄激素生成无影响。
一项III期临床研究显示本品可以降低患者血浆睾酮或其他雄激素水平，但没有就本品对血浆睾酮水平的影响进行监测。虽然临床研究可观察到患者PSA水平的降低，但是与个体患者临床有效性的相关性还未得到证实。
药效学
阿比特龙对CYP17具有高亲和力及高选择性，表观抑制常数(Kiapp)低于lnmol/L。
相比于酮康唑对CYP17非选择性的微弱的抑制作用，阿比特龙对CYP17的抑制作用是不可逆的，且活性强、选择性高。一项临床前研究结果显示，阿比特龙能明显抑制CYP17中C17，20-裂解酶和17a-羟化酶的活性，IC50分别为2.9和4nmol/L，而酮康唑则分别为26和65nmo/L。
此外，在用醋酸阿比特龙治疗21例CRPC患者的I期临床研究中，血清睾酮、DHEA、AED分别从治疗前的0.25nmol/L、lO.Onmol/L、1.2 nmo1/L。降至0.03 nmol/L、3.0 nmol/L、0.07 nmol/L，并且持续4个月以上，无快速耐受性产生。PSA下降>30%、50%、90%的患者分别为14例(66%)、12例(57%)、6例(29%)，且持续时间为69～578天。I期临床研究证实醋酸阿比特龙的CYP17阻断作用是安全的，能显著抑制CRPC肿瘤的活性。
三、临床评价
一项纳入1195名既往接受多西他赛治疗失败后的转移性去势前列腺癌难治患者(mCRPC)的随机、空白对照、多中心的III期临床研究评估了本品的安全性和有效性。研究中患者的平均年龄为69岁(范围39～95)，人群分布为93.3%的高加索人，3.6%的黑种人，1.7%的亚洲人以及1.6%的其他人群。88%患者的体力状况ECOG评分为0～1分，45%的患者简明疼痛调查表(Brief Pain Inventory)评分>4分，90%的患者癌细胞己转移至骨骼，30%的患者内脏受累。7%为影像学检查恶化的患者，30%为仅PSA检查恶化的患者。70%的患者先前接受过一种化疗方案，30%的患者接受过两种化疗方案。
患者按2:1比例随机分入阿比特龙(AA，lg，一日1次)+泼尼松（P，5 mg，一日2次）组(797例)或对照组（安慰剂一日1次+泼尼松5 mg，一日2次，398例）。两组中的患者持续治疗至疾病进展（定义为与基线值或最低值相比患者体内血清前列腺特异性抗原增加了25%，以及影像学进展和临床症状进展）、开始采用新的治疗方案、出现不能耐受的毒性或者退出研究。先前接受酮康唑治疗的前列腺患者或者有肾上腺和垂体疾病的患者不纳入该临床研究。
主要临床终末点为总生存期中位数(OS)，次要临床终末点为患者体内前列腺特异性抗原( PSA)进展时间，影像学上肿瘤的进展、相关症状的发展以及PSA应答率。醋酸阿比特龙的中期分析显示（纳入552例患者），醋酸阿比特龙加上泼尼松比安慰剂加上泼尼松能延长3.9个月的生存时间(风险比HR 0.65; P<O.OOl)。更新生存期分析纳入775名患者，最终表明醋酸阿比特龙总生存时间延长4.6个月(HR0.74;P<0.0001)。
用法与用量
推荐剂量lOOOmg，口服，空腹给药，每日1次，与泼尼松(5mg，口服，每日2次)联用；中度肝功能损伤患者，初始剂量250mg，每日1次；治疗期间出现肝毒性患者应立即停药至恢复，发生严重肝毒性应终止用药。
制剂
片剂：250mg。