慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似正常成熟的小淋巴细胞，蓄积于血液、骨髓及淋巴组织中。CLL病因尚未完全明确，环境因素在慢性淋巴细胞白血病的发病中并不占主要地位，长期接触低频电磁场可能和该病的发病有关。另外，慢性淋巴细胞白血病患者直系家属中患该病的危险性比一般人群高三倍，男性比女性易患，说明遗传因素在该病的发病中占有一定的地位。

CLL在亚洲国家以及西方国家中亚裔人群比欧美人群的发病率低，是欧美成人白血病中的最常见的类型。根据美国白血病和淋巴瘤学会的数据，美国2014年有15700人被诊断患有CLL，其中大多数为成人（平均年龄70岁）。

到目前为止慢性淋巴细胞白血病用药还无法治愈，大多数患者至少患有一种合并症（comorbidity），如高血压、糖尿病、心血管疾病或慢性阻塞性肺病（COPD），因此治疗起来相当困难。CLL的护理方案会因分期、病理和患者健康状况的不同而异，常见的临床护理包括化疗、靶向疗法和骨髓移植，标准疗法包括氟达拉滨（fludarabine）/环磷酰胺（cyclophosphamide）和免疫疗法（Rituxan）。主要治疗目标是长期缓解。虽然标准疗法对大多数患者有效，但常常伴随严重的不良反应，尤其是老人无法耐受。

在2013年至2014年之间有Gazyva、Imbruvica、Arzerra、和Zydelig四个药获得FDA批准治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。随着这些新药的上市CLL的护理获得明显地改善。不仅患者的无进展生存期和总生存期得到延长，而且生活质量也得到明显地提高。而无法使用氟达拉宾和阿仑单抗（Alemtuzumab，商品名Campath）治疗的患者预后非常差，平均存活期仅为8个月——Arzerra正好可以满足他们的需求。

Arzerra身世

Arzerra 是ofatumumab奥法木单抗的商品名，最初由丹麦的 Genmab 公司开发，2006年葛兰素史克（GSK）在一项21亿美元的交易中获得这款药物在全世界范围内的许可权，两者联合开发。2015年3月初，大巨头诺华（Novartis）和葛兰素史克（GSK）圆满完成了价值220亿美元的一系列资产置换交易。其中，诺华以160亿美元收购了葛兰素史克的肿瘤业务，就包括了白血病药物Arzerra。

药物特性

Arzerra是一种创新的全人源化IgG1人单克隆抗体，靶向B淋巴细胞表面CD20分子的一个抗原表位，该表位包含了CD20分子的胞外大环和小环结构。Arzerra具有细胞溶解作用，与正常和恶性B淋巴细胞表面的CD20抗原结合后，使得这些细胞更容易被免疫系统攻击。Arzerra相对分子质量约149ku。本品是通过转基因小鼠和杂交瘤技术生成抗体，在重组鼠类细胞株（NS0）中用标准哺乳单位细胞培养和纯化技术生产。

获批适应症及临床数据

A．美国

1、二线治疗药——用于治疗氟达拉滨（fludarabine）和阿仑单抗（alemtuzumab）治疗无效的（难治的）慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者。

时间：2009年10月26日

研发企业：葛兰素史克GSK和Genmab公司

剂型：单克隆抗体 Arzerra（ofatumumab）注射剂

临床数据：此项批准基于一项关键性研究的结果：154名患者中93%之前接受过烷化剂治疗，59%接受过利妥昔单抗治疗，所有的患者都接受过氟达拉滨和阿伦单抗的治疗。结果显示ofatumumab治疗后总体反应率为42%（99%可信区间为26-60），中位反应时间为6.5月（95%可信区间5.8-8.3），没有患者能达到完全缓解。虽然从数据上看，没能使疾病的症状改善或延长生存期，但是正在进行的临床试验期望标准化疗联合ofatumumab治疗能够延缓疾病的进展。

2009年GSK和Genmab公司向FDA递交了Arzerra（ofatumumab）的生物制剂许可申请，该药用于那些对之前使用的药物已产生抗药性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

这份申请的依据包括一份针对138名慢性淋巴细胞白血病患者参加的临床实验分析，这些患者中有的对fludarabine和alemtuzumab两种药物治疗反应有限或无反应（fludarabine和alemtuzumab治疗无效），有的因淋巴结肿瘤肿块体积过大（>5cm）使用fludarabine治疗无效或不适合采用alemtuzumab进行治疗。该研究的主要临床终点是患者对药物的应答率。Fludarabine和alemtuzumab治疗无效组和因体积对体积对fludarabine治疗无效组用Arzerra单药治疗总体应答率分别为58%（n=59）和47%（n=79）。

不良反应：最常见不良反应（10%）是白细胞减少症、肺炎、发热、咳嗽、腹泻、贫血、疲劳、呼吸困难、皮疹、恶心、支气管炎和上呼吸道感染。

剂量和用法：稀释和静脉输注给药，不要静脉推注。推荐剂量和进程是12次给药：初始量300 mg，接着1周后每周2000 mg，共7次，间歇4周之后，每四周给药一次，每次2000 mg，共4次。在用药之前为预防副作用，病人先要静脉用糖皮质激素，口服止痛药对乙酰氨基酚，口服或静脉用抗组胺药。在该研究中，88%的患者用到了8次，54%的患者用足了12次。

2、一线治疗药——联合苯丁酸氮芥（chlorambucil），用于既往未接受治疗且不适合氟达拉滨（fludarabine）疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。

时间：2014年4月

研发企业：葛兰素史克GSK和Genmab公司

剂型：单克隆抗体 Arzerra（ofatumumab）注射剂

临床数据：FDA批准Arzerra用于一线适应症，是基于III期COMPLEMENT1研究的数据。该试验在超过400例既往未经治疗的CLL患者中开展，研究中将ofatumumab+苯丁酸氮芥（chlorambucil）组合疗法与苯丁酸氮芥单药疗法进行了对比。研究结果表明，与苯丁酸氮芥单药疗法相比，组合疗法显著改善了疾病无进展生存期（PFS，22.4个月 vs 13.1个月，p＜0.001）。

申请审批关键事件：

*2013年6月，葛兰素史克表示，公司基于积极的III期临床试验结果，将以一线治疗药物提交旗下慢性淋巴细胞白血病（CLL）药物Arzerra的上市申请。公司表示，Arzerra与苯丁酸氮芥（瘤可宁）联合用药在有447名患者参与的临床研究中达到了其改善无进展生存期（PFS）的主要疗效指标，为接下来几个月内向欧洲、美国及其它地区提交上市申请打下了良好基础。

*2013年9月13日，葛兰素史克（GSK）和Genmab制药宣布，FDA已授予单抗药物Arzerra（ofatumumab，奥法木单抗）突破性疗法认定，与苯丁酸氮芥（chlorambucil）联合用于既往未接受治疗或不适于氟达拉滨（fludarabine）疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。

*2013年10月18日，葛兰素史克（GSK）和Genmab制药宣布，已向FDA提交了一份补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准Arzerra（ofatumumab，奥法木单抗）联合苯丁酸氮芥（chlorambucil），用于既往未接受治疗且不适和氟达拉滨（fludarabine）疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。

*2013年12月20日，葛兰素史克（GSK）和Genmab制药宣布，FDA已授予单抗药物Arzerra（ofatumumab，奥法木单抗）补充生物制品许可（sBLA）优先审查资格。

*2014年4月18日，葛兰素史克（GSK）和合作伙伴Genmab制药宣布，单抗药物Arzerra（ofatumumab，奥法木单抗）补充生物制品许可（sBLA）获FDA批准，作为一线疗法，联合苯丁酸氮芥（chlorambucil），用于既往未接受治疗且不适和氟达拉滨（fludarabine）疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。

B．欧盟

（1）2010年4月19日，欧洲药监局EMA批准葛兰素史克和 Genmab出品的Arzerra（ofatumumab）上市销售，该药用于治疗标准治疗药氟达拉滨（fludarabine）和alemtuzumab治疗无效的难治性慢性淋巴细胞性白血病。上市许可基于一项有59名氟达拉滨和alemtuzumab难治性患者参加的临床试验。

（2）2014年5月23日，葛兰素史克（GSK）宣布，单抗药物Arzerra（ofatumumab）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的积极意见。CHMP建议批准Arzerra联合苯丁酸氮芥（chlorambucil）或苯达莫司汀（bendamustine），用于初治及不适合氟达拉滨（fludarabine）化疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。It is used together with chlorambucil or bendamustine （other cancer medicines） in 

previously untreated patients who cannot be treated with therapy based on another cancer 

medicine, fludarabine.

C．日本

2013年3月日本批准Arzerra上市。

探索新适应症：复发性CLL

几乎所有的CLL患者都会复发，治疗起来相当困难，目前尚无单抗药物获批用于复发性CLL。研究数据表明，Arzerra具有治疗复发性CLL的潜力。

2014年7月31日，葛兰素史克（GSK）和合作伙伴Genmab制药宣布，独立数据监测委员会（IDMC）针对抗癌药Arzerra（ofatumumab）一项关键性III期PROLONG研究（OMB 112517）进行的一项既定中期分析表明，该项研究达到了改善疾病无进展生存期（PFS）的主要终点。该项研究在复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展，评估了Arzerra维持疗法与未进一步治疗（观察）的差异。

PROLONG研究是在复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）群体中评估Arzerra维持疗法的首个III期研究。研究在532例病情复发时对治疗仍有响应的复发性CLL患者中开展。研究中，患者随机接受ofatumumab维持治疗或观察（不进行进一步治疗），ofatumumab治疗组初始剂量为300mg，一周后进行第二次给药（剂量为1000mg），随后每8周给药1000mg，治疗期为2年；而观察组不接受进一步的治疗。该项研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括评估临床受益、安全性、耐受性、健康相关生活质量、药代动力学。

最新研究及申报进展：

研发企业：诺华（Novartis）和Genmab公司

*2015年6月，诺华公布了Arzerra一项III期COMPLEMENT-2研究的数据。该研究在复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展，数据显示，与氟达拉滨+环磷酰胺治疗组相比，Arzerra联合氟达拉滨及环磷酰胺使中位无进展生存期（PFS：28.9个月 vs 18.8个月，p=0.0032）得到了统计学意义的显著改善，改善幅度达54%。

*2015年7月，诺华（Novartis）向欧洲药品管理局（EMA）提交了白血病药物Arzerra（ofatumumab）的监管申请，寻求批准Arzerra作为一种维持疗法，用于复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。此次申请，是基于III期研究PROLONG（OMB112517）的中期数据。该研究在二线或三线治疗后实现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展，将Arzerra维持疗法与未进一步治疗（观察）进行了对比。中期分析涉及474例患者，数据显示，与观察组相比，Arzerra维持治疗组无进展生存期（PFS）实现统计学意义的显著延长（中位：28.6个月 vs 15.2个月，p<0.001）、距离启动下一阶段治疗的时间间隔也显著延长（中位：38.0个月 vs 27.4个月，p=0.0076），达到了预先定义的显著疗效标准，研究中未出现新的安全信号。该研究证实了Arzerra作为一种维持疗法在复发性CLL患者群体中的生存利益。

Arzerra的商业表现实际上并不乐观。2014年葛兰素史克在Arzerra上的销售额仅8000万美元，其竞争产品是其他血癌治疗药物，如强生和Pharmacyclics的抗癌药Imbruvica（ibrutinib）。目前，诺华正在努力构筑Arzerra治疗CLL的证据集，力求进一步增强该药的商业前景。（编译：木木）