制药行业在一个多世纪的时间里一直使用批处理技术，然而在其他大多数制造行业使用结合先进的过程控制和自动化的连续生产技术时，制药行业主要还是依赖于固定模块的批处理生产技术。这种做法的代价费时且成本高昂。随着新型制造技术的发展，目前的“批量生产”有可能将改变为“新型”集成连续生产技术（ICM）过程。
未来医药制造业的愿景是结合端对端的整合概念，采用连续流动式的，一个系统且综合管理的生产策略。这一设想首次被诺华的麻省理工学院连续制造中心团队的研究人员证实，他们设计并建造小规模的原型系统表明，药品制造业也可以采用完全集成且自动控制生产的方式。通过这种生产方式，原料可以无间断地转化为成品药片（一天24 小时），活性成分的合成也无需单独操作。这种方法为制药行业开启崭新的制造模式，其药物输送到患者更快，大大降低成本，并且提供始终如一的高质量产品。
低效的批处理技术
科学技术的蓬勃发展为制药生产技术开辟了新的道路，然而事实上制药技术的效率已落后于许多其他行业。十多年前，制药公司曾经受到FDA 专员Mark McClellan 的挑战，他提出药物生产科学就像“薯片和肥皂剧的制造商”不幸的是，制药生产行业迄今为止依然没有显著的进步和提升。制药行业因为低效的生产进程而持续每年损失500 亿美金。在很多情况下，制药生产流程缺乏先进的在线质量控制系统，而仅仅依靠大量的离线材料试验。为此，监管部门鼓励产业使用一些概念，如质量源于设计（QbD）和先进的过程分析技术（PAT），以此更好的确保高治疗药物生产的效率和环境。
当下药品生产低效等许多问题来源于断开的产业流程。目前生产制造实际是由一系列在世界各地的，冗长且分段间歇过程的步骤组成，包括隔离、测试、仓储、不同化学中间体以及最终的活性药物成分（API）的运输。该API 之后被输送到别处被配制成最终的剂型，然后打包并运输给经销商。由于API 和药物成品的脱节，所需API 的理化性质的反馈往往来自于下游运营商，为了满足其下游加工要求。这种做法通常会导致一些“纠正措施”，即需要将API 制定为一个可接受的剂型，比如有些API 因为其低流动性需要增加结晶要求，或者是在制成片剂之前需要细化和/或造粒。同时，这一系列断开的步骤导致大型且昂贵的库存要求。库存周转率趋势经常被用来作为提高生产流程和精益管理和绩效的关键指标，不幸的是，在过去的十年中，即使是药物企业的龙头老大也有库存无发生明显变化的状况。
从开始生产到患者使用，批处理生产技术使得这一循环时间长达12 个月，明显滞后。在新推出的产品需求发生变化时，这种做法限制了药品生产的快速反应能力，以及在短期内供应大量药物的能力（比如流感药物）。此外，美国政府机构最近进行的一项调查发现，自2006 年以来，急救药品短缺数量增加了三倍，尤其是抗癌药物和营养产品，而这些短缺主要是由于制造问题引起的，有时甚至引发生产停工。最近发生一则案例，一种儿童癌症用药doxorubicin（阿霉素），由于生产缺乏满足增长需求的能力而造成药物短缺现象。
新的制造愿景
虽然几十年来批次生产制药过程中的效率之低是众所周知的，制药行业可以通过集中资源在高利润的畅销药而忽略此类低效率生产。然而，时至今日，许多消极因素在影响医药行业发展，比如研发成本的增加，新药审批成功率的降低，畅销药物专利到期以及随之而来的仿制药的竞争，专利定价压力，以及新的补偿模式介绍等等，使得当前制造业的情况不可持续。药物研发和生产模式的转变刻不容缓。其实可以在石油、天然气以及食品工业这些行业截然不同的生产方式中，寻找恰当的转变方向。
制药行业主要采用的“批次生产”，而石油、天然气和食品行业通常运用的是“集成连续制造”（ICM）。在过去五年中，无论是在初级制造（仅是APIs），还是次级制造（最终的剂型），制药行业都已经取得了一些进展，实施了逐步连续工艺，但是没有对这两个方面进行整合。不过，诺华-MIT（麻省理工学院）连续制造中心的一组研究人员最近开发了一个从合成到制备药丸的连续工艺，验证了ICM 理念在制药过程中的运用。这个系统中，将所开发的一系列经过深入了解的、较小规模的工艺技术，整合成为一个无缝端对端的药品生产工艺。通过这样的方式，可以不间断地将原材料转化成最终的片剂（全天24 小时），提升了整个工艺的性能。对于指定的生产线，连续运行一个改装简便的特定ICM 装置，可以将药品生产工艺的有效资产利用率（EAU）从当前的30-50% 提升至85% 以上。此外，因为设备的集成特性，可以不用分离中间体和活性成分，这就意味着在制品库存和物料检测（包括活性成分检测）都可以降至最低水平，只有最终剂型才需要实施。
此外，借助ICM，可以在具有集成开发和生产功能的较小设施内生产药品，能够减少或消除与生产放大有关的产品差异性。一个获得FDA 批准的、占地面积为20 平方米的ICM 工厂，每年大约可以供应1.5 吨的药品，除了小到中等市场药品的产品上市和初期商业化，这样的数量还能够满足所有临床试验阶段的需求。根据总体的产品需求以及相关的规模经济，制药工艺在一些情况下可以简单地进行横向拓展，而不是纵向拓展。新的ICM 工厂具备紧凑、小规模的特征，加上交付时间较短，有能力按需生产，因此会更加灵活，可以针对市场的变化迅速地做出反应。推出新化合物时，很少能够精准地预测实际的需求，此时这样的方案具有重要的意义。
Schaberet 等人的经济分析报告探讨了ICM 对商品销售成本（COGS）的影响，报告认为在研究的案例中，21 小型ICM 的资金和运行开支大约低30%，鉴于分析的基础是从未进行过商业生产优化的实验室规模的示范装置，所以这是一个保守估计。即使这是保守估计，对于2013 年已经达到了大约1 万亿美元的全球制药行业，小分子药物的生产大约每年需要花费2 千亿美元；如果小分子的生产中可以节约30%，那么制药行业从批次生产转变为ICM，每年就可以将生产成本减少大约600 亿美元。
最后，对于制药行业之类的具有广泛社会影响的行业，引入变革技术之时所带来的环境和社会影响也应当考虑在内。正如报道中的许多连续生产的例子，我们认为药品的集成连续制造可以减少废料的产生，并且将有害化学反应和高活性物料的处理限定在有限空间内，可以让制药工艺更加安全。Benyahiaet 等人报道了，一个运用了回收方式的ICM优化工艺，工艺环境因子（E-factor）为15，这相当于常规批次生产工艺（25-100）的末端值。
制药行业采用ICM 之前需要解决众多的难题，可以归纳为以下三个方面：
1. 机构/ 思维的模式
2. 法规
3. 技术
MIT 研究人员公布的研究中，详尽地探讨了技术方面的问题，并且针对控制和建模提出了新颖的方案，这为监管机构批准ICM 工艺提供了重要的标准。事实上，向ICM 的转变让制药工艺的控制面临了新的难题，在改善各种操作和降低成本的过程中，数学模型为工艺开发到生产的过程发挥了关键的作用。一个关键因素是有效控制策略的设计，借此从整体上、而非独立的单元操作来改善工厂的性能。ICM 工艺的特征在于一系列相互连接的单元操作，这就带来了难题，需要判断在工艺的何种位置进行干预，以改善终产品的关键质量特性。
开发ICM 工艺之时，集成控制策略可以用于解决类似的问题。此外，可以系统化地运用一个动态模型，开发一个控制结构并对其进行测试，其中利用前馈和反馈来实时地减缓工艺中任何变动产生的影响，从而确保产品质量稳定出色。虽然ICM 的主要特征是运营中的控制状态，不过对动态特性也进行了研究，其中包括了启动和停工，一个模型可以帮助判断最佳的状态，从而让工艺保持在“可接受的运行范围”内，从而将废料的产生降至最低程度。
结论
医药行业正在进入靶向治疗的新时代，这一时代的药物特征是具有特定的功效并可以快速的提供给患者。从商业角度来看，当前批处理的开发和制造过程成本高昂、效率低下且不能为未来的制造工厂提供灵活性和质量监控。基于连续流水线式的新型制造技术的发展可以克服这些局限性，集成连续制造（ICM）是这个行业的终极目标。
以QbD 理念为基础，并结合端对端的整合概念，采用连续流动式的，一个系统且综合管理的第一原则，ICM 为开发、制造药物开辟了新的途径，其中活性成分和药物的制造集成为无缝的过程。ICM 在很短的时间就可以生产高质量且低成本的药品，而与之下比当前最快也要12 个月，这一漫长的时间从由批处理生产的分段性质所导致（包括原料仓储、航运、以及化学中间体和API 的离线测试）。ICM 较短的交货周期也可以缓解制造量有限的不足。
ICM 技术的实施除了位于巴塞尔的诺华公司以外，还包括近阶段的CONTINUUS Pharmaceuticals 公司， 这是一家由诺华的麻省理工学院连续制造中心拆分而出的企业。当然科学是伴随药物制造的发展和人们的认知而一同进步，监管机构和制药企业必须首先重视起制药的集成连续生产在工业中被大量应用的可能。（选自《医药商情》）