髓系白血病发病机制和治疗研究获上海市

自然科学奖特等奖

日前从上海交通大学医学院附属瑞金医院获悉，由该院陈赛娟研究员牵头完成的“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”，荣获上海市自然科学奖特等奖。这是2012年上海市科学技术奖设立特等奖以来，自然科学奖中的首个特等奖。

该项目以整合系统生物医学为指导，率先提出并实施了白血病基因组解剖学计划。通过核型分析、基因定位克隆、系统筛查造血相关候选基因、外显子组测序等技术，阐明白血病发病机制，寻找药物靶标，开发新型靶向疗法。

发现多个新型分子标志物和药物靶标

白血病是一组血液系统恶性疾病，死亡率在我国恶性肿瘤中占第8位。目前，白血病治疗以传统化疗为主，副作用大，疗效亟待提高。因此，开发基于发病机制的新型靶向疗法对于改善白血病预后具有重要意义。

项目组在国际上率先发现，表观遗传相关基因DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）在急性单核细胞白血病中高频率突变，并提示不良预后，最早提出表观遗传学改变是AML发病的第3类突变基因，为急性单核细胞白血病的分子诊断、预后判断提供了新的分子标志物及潜在的药物靶标。

首次揭示在AML-M2b中C-KIT基因突变与AML1-ETO融合基因在白血病细胞增殖、克隆形成等方面可具协同作用，并诱发小鼠协同发生AML，丰富了白血病多步骤发病原理的内涵。

率先识别并克隆了一组新的染色体易位及其所致的NUP98、MLL和RARα相关融合基因如NUP98-HOXC11、NUP98-PMX1、NUP98-IQCG、MLL-EEN和PLZF-RARα，揭示了其生物学特性，为AML疾病的异质性和分子分型提供了分子基础。

揭示了导致CML转变成急性白血病的新的遗传学机制:发现转录因子GATA2和RUNX1基因突变与CML急变密切相关，分别建立了这两种突变和BCR-ABL协同作用的小鼠模型，揭示GATA2和RUNX1基因突变可导致CML转变成急性白血病。这是目前发现的最为重要的导致CML恶性转化的遗传学机制之一。

通过对我国AML大样本的筛查和验证，证明了AML发病的复杂性和异质性，建立了AML诊断与预后的新型分子分型体系，为AML的临床诊治和预后判断提供了有价值的可靠依据。

拓展中西医结合治疗思路

多年来，项目组创建了全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（砷剂）协同靶向治疗APL的“上海方案”，使APL实现了从高死亡率向高治愈率的转变，并提出了基于白血病发病机理的协同靶向治疗的理论。

项目组揭示了砷剂直接与APL癌蛋白中PML的RBCC结构域结合，使PML蛋白发生构型变化，诱发PML及其致癌蛋白进一步降解，奠定了砷剂与ATRA协同靶向治疗APL的分子基础，为肿瘤治疗的新策略提供了理论和实践依据。

首次从分子水平阐明了中药复方黄黛片协同治疗APL的“君、臣、佐、使”的配伍原则，为加快我国中医药研究的国际化、现代化和中西医结合的进程。

揭示了维甲酸诱导基因I（RIG-I）调节AML细胞增殖和分化的新的分子机制，丰富了ATRA诱导分化治疗APL的理论。

项目组还针对AML-M2b致病蛋白进行药物筛选，发现中药提取物冬凌草甲素能选择性剪切AML1-ETO，干扰下游靶基因的异常调控，特异地靶向白血病启动细胞，揭示了冬凌草甲素靶向治疗AML-M2b的分子机制。与相关企业联合开发抗白血病新药冬凌草甲素制剂，获国家食品药品监督管理总局（CFDA）Ⅰ/Ⅱ期临床试验批件。

揭示了砷剂联合伊马替尼治疗CML的分子机制，发现砷剂可使CML致病癌蛋白BCR-ABL发生泛素化修饰及降解，联合应用砷剂与伊马替尼可产生协同作用，为协同靶向治疗CML提供了药理基础。项目组开展的复方黄黛片联合伊马替尼治疗CML的Ⅲ期临床试验已获CFDA批准。