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2015年6月11日

2型糖尿病治疗药利拉利汀(LinagLiptin


一、简介

本药由勃林格殷格翰和礼来公司联合研发,最初于2011526日在美国上市,随后于2011103日在英国、加拿大上市。

商品名:Tradjenta

CAS登录号:668270-12-0

主要专利情况:

本品的化全物专利ZL 03819760.X(US 7407955 的同族专利),将于2023818日到期。

二、适应证

本品为二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,适用于2型糖尿病患者的治疗。

使用限制

本品不能用于I型糖尿病患者,由于尚未建立本品在糖尿病酮酸中毒患者中的有效性和安全性研究,所以本品也不推荐用于糖尿病酮酸中毒患者的治疗。

药理

作用机制

利拉利汀为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂,DDP-4为分解肠泌素(incretin)激素胰高血糖素样肽-l(Glucagon-like Peptide-lGLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic PeptideGIP)的活性酶,因此本品可使内源性肠泌素GLP-1GIP的水平升高,在葡萄糖依赖性的状态下刺激胰岛素释放,并降低循环中胰高血糖素浓度。GLP-1GIP这两种肠泌素激素均参与了葡萄糖体内平衡的生理调节作用。空腹状态时,有基本浓度的低量肠泌素激素分泌,但其浓度可于用餐后立即上升。在血糖浓度高于正常时,GLP-1GIP皆可增加胰岛素的生成以及从p细胞的分泌。此外,GLP-1也可降低胰脏α细胞的胰高血糖素分泌,而导致肝脏的葡萄糖输出量降低。

药效学

利拉利汀与DDP-4的结合具有可逆性。本品在葡萄糖依赖性状态下增加胰岛素  的分泌,并降低胰高血糖素的分泌,因此可产生较理想的葡萄糖体内平衡调节。体  外实验中,在相当于治疗暴露量浓度下,本品选择性地与DPP-4结合,对DPP-8  DPP-9无作用。

本品对QTc间期的影响作用

通过对36例健康受试者进行的一项随机、单剂量、安慰剂和阳性对照(莫西沙星)的四因素交叉的QT研究,评估了本品5mglOOmg(推荐剂量的2倍)对QTc间期的影响。无论是5mg或者lOOmg时,QTc皆未延长。

三、临床评价

对本品单独疗法以及与二甲双胍(metformin)、格列美脲(glimepiride)、吡格列酮 (pioglitazone)联合用药的有效性进行了研究。目前尚未对本品与胰岛素联合治疗的有效性进行研究。

8项双盲、安慰剂对照的临床安全性与有效性研究中,38002型糖尿病患者被随机分组以评估本品对血糖的控制效果。临床患者的种群分布如下:65%白种人, 32%亚洲人,2%黑人,并包含有14%的西班牙和拉丁美洲患者。

52%患者为男性,患者平均年龄为57(2080)。此外,在经二甲双胍治疗后无效的15002型糖尿病患者中进行了为期52周以格列美脲为活性对照剂的临床研究。

单一疗法

2项纳入7302型糖尿病患者的双盲、安慰剂对照的临床研究(为期分别为18周与24周)对本品的有效性与安全性进行了评估,在这2项单一疗法研究中,患者停止使用抗高血压药,并接受食物控制、运动疗法以及约6周的药物清除期(包括最后两周的公开标签的安慰剂导入期)。清除期之后血糖控制不良(AIC7%-10%)的患者即可接受分级分组。在没有接受抗高血压药治疗且血糖控制不良(AIC7%10%)的患者(停止治疗至少8周),则完成为期两周的公开标签安慰剂导入期之后接受随机分组。为期18周的研究仅纳入不适合采用二甲双胍治疗的患者,有76名患者被随机分配到安慰剂组,151名患者被分到本品5mg组。在为期24周的研究中,有167名患者被随机分为安慰剂组,有336名患者分到本品5mg组,在为期18周的研究期间无法达到特定血糖目的患者,可接受吡格列酮及/或胰岛素救援治疗;在为期24周的研究中则以二甲双胍作为救援疗法。与安慰剂相比,患者每日接受本品SmgAICFPG2小时PPG获得具有统计意义的显著性改善。在为期18周的研究中,本品5mg组与安慰剂组分别有12%18%的患者需要救援治疗。在为期24周的研究中,本品Smg组与安慰剂组分别有10.2%20.9%的患者需要救援治疗。

与安慰剂组相比,本品组患者AIC改善状况不受性别、年龄、人种、先前是否接受抗高血压药、BMI基线值或胰岛素抵抗性标准指数(HOMA-IR)的影响。如同2型糖尿病药物研究的典型状况,使用本品时的AIC平均降幅与AIC的基线值升高的程度有关。

联合治疗

与二甲双胍联合治疗

本品与二甲双胍联用的疗效在由7012型糖尿病患者参加的为期24周随机、双盲安慰剂对照的临床研究中进行了评估。已在使用二甲双胍(至少1500mg/日)的患者(n=491),在完成2周开放标签安慰剂导入期之后接受随机分组;已在使用安慰剂与另外一种降糖药物的患者(n=207),则在6周的二甲双胍单独疗法(至少1500mg/日)导入期之后接受随机分组。将患者随机分成接受本品Smg治疗组或安慰剂治疗组。研究期间无法达到特定血糖控制目标的患者可接受格列美脲的救援治疗。

本品与二甲双胍联用以格列美脲作为活性对照剂的临床研究

在一项为期104周、双盲、以格列美脲对照的非劣效性研究中,针对无法以二甲双胍有效控制血糖的2型糖尿病患者评估二甲双胍与本品联合治疗的疗效。正在接受二甲双胍单独疗法的患者须进入为期2周的导入期,而正在接受二甲双胍加另一种降糖药物治疗者则须进入为期6周的二甲双胍单独疗法(剂量≥1500mg/日)导入期及清除另一种药物,再接受2周的安慰剂导入期,随后将血糖控制不佳(AIC6.5%10%)的患者随机分组(11)至本品5mg治疗组或格列美脲治疗组。格列美脲组接受格列美脲初始剂量为1mg/日,然后视需要于随后12周期间调整剂量(最高4mg/日),以达到最理想的血糖控制。之后,格列美脲的剂量即维持固定,除非是为了预防低血糖症而降低剂量。

与吡格列酮联合治疗

在一项评估本品与吡格列酮联合应用疗效的为期24周、随机、双盲、安慰剂对照研究中,共有3892型糖尿病患者参加。正在接受口服降糖药物治疗的患者须停止治疗6周(4周加2周开放标签安慰剂导入期)。未曾接受治疗的患者可直接进入2周的安慰剂导入期,于导入期之后,将患者随机分为本品5mg治疗组和安慰剂对照组,两者皆分别联用30mg/日的吡格列酮。研究期间无法达到特定血糖控制目标的患者,可接受二甲双胍求援治疗。血糖评估治疗量值为AICFPG

与磺酰脲类药物联用

一项由2452型糖尿病患者参加的本品与磺酰脲类药物(SU)联用的为期18周、随机双盲安慰剂对照的临床研究评估了本品的有效性。正在接受磺脲类药物单独治疗的患者(n=142)于完成2周的单盲安慰剂导入期之后接受随机分组。正在接受磺脲类药物加另一种口服降糖药物治疗的患者(n=103),则于4周的清除期与2周的单盲安慰剂导入期之后接受随机分组。将患者随机分至添加本品5mg的治疗组或安慰剂治疗组(剂量均为1次/日)。研究期间无法达到特定血糖控制的患者,可接受二甲双胍救援治疗。血糖评估指标量包括AICFPG

与磺酰脲类药物联用时,与安慰剂对照治疗18周后,本品可使AIC出现具统计学意义的显著性改善,使用本品时所观察到的FPG改善程度相较于安慰剂则不具有统计意义。本品组与安慰剂组分别有7.6%15.9%的患者接受救援治疗。本品与安慰剂组体重变化无明显差异。

与二甲双胍和一种磺酰脲类药物的联合疗法

在一项评估本品与一种磺酰脲类药物及二甲双胍联合疗法的24周、随机、双盲以及安慰剂对照的临床研究中,共有10582型糖尿病患者参加。此项研究中最常使用的磺酰脲类药物为格列美脲(31%)、格列本脲(26%)与格列齐特(26%,本品未在美国上市)。正在接受一种磺酰脲类药物及二甲双胍治疗的患者,经随机分组至添加本品Smg的治疗组或安慰剂治疗组(均为1次/日)。研究期间无法达到特定血糖控制目标的患者,可接受吡格列酮救援治疗。血糖评估指标量包括AICFPG.

与磺酰脲类药物及二甲双胍联用时,与安慰剂相比本品可使AICFPG出现统计学意义的显著性改善(表1。与安慰剂相比,整个研究群体(接受本品与磺酰脲类药物及二甲双胍联合治疗者)的AIC平均降低0.6%FPG亦降低12.7%mg/dl。本品5mg组与安慰剂组分别有5.4%13%的患者接受救援治疗。在体重与基线值的变化上,两组间并无显著差异。

用法与用量

本品的推荐剂量为5mg,成人每日1次。可单独使用也可与二甲双胍、磺酰脲  类、PPARr作用剂联合使用,作为饮食控制及运动的辅助疗法,以改善血糖的控制。本品可以与食物一起服用,也可空腹服用。

制剂:

片剂:5mg