高脂血症药物研究回顾与展望

2014年，高脂血症治疗领域在临床开发方面有三大主要进展：一是靶向于PCSK9的新型单克隆抗体抑制剂药物，用来清除血液中的“坏”胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C），一些临床试验表明这类药物有良好的疗效。二是研究人员重新评估了他汀类药物的安全性和有效性，并推荐此类药物与其他药物联用，可以更广泛地应用于临床。三是一些主要的监管和学术机构发布了有关高脂血症的最新临床指南。

展望2015年，一些用于控制高脂血症的潜在“重磅炸弹”新药将得以上市销售，其中最受关注的是可抑制脂质调节酶PCSK9活性的基因疗法。

    两个焦点：

他汀类和PCSK9抑制剂

过去20年，他汀类药物一直是降低“坏胆固醇”（LDL-C）最主要的方法。这类药物包括阿托伐他汀（立普妥）及其仿制药、瑞舒伐他汀（可定）以及最近上市的依折麦布（Zetia）。

一些患者使用他汀类药物后会出现耐药，治疗后仍旧维持较高的LDL-C水平；还有一些患者因不能耐受他汀类药物所以不能使用。不过总体而言，他汀类药物仍然是最主要的高脂血症治疗方法。

2014年，应用他汀类药物降低血清胆固醇水平，仍然是个被重点探讨的热门问题。整整一年，有关他汀类药物的安全性问题成为了争议焦点。英国医学杂志（BMJ）发布的一个综合性的数据分析称，服用他汀类药物后，患者发生的不良反应中只有极少部分是真正因他汀类药物引发的。之前，英国国家健康临床优化研究院（NICE）曾发布一个指南草案，推荐降低开始他汀类治疗的门槛。对此，英国一些主要的流行病专家告诫，应注意他汀类药物扩大适应症后带来的风险。

除了他汀类药物的争议，制药业还积极开发一些新型药物。其中，初步的有效性和安全性数据说明，PCSK9抑制剂类药物有可能成为未来心血管领域的重磅炸弹药物，各大药企都在积极开发此类药物。一些早期阶段的临床试验结果显示，与仅使用他汀类药物相比，使用PCSK9抑制剂可以更为显著地（最高达80%）降低血清低密度脂蛋白胆固醇，而且副作用更少。

目前正在开发的PCSK9抑制剂类治疗性单克隆抗体药物有：赛诺菲和Regeneron联合开发的alirocumab、安进的evolocumab（也称AMG145）以及辉瑞的bococizumab。这些都是直接靶向于PCSK9的人源化单克隆抗体。这类药物的优势在于用药次数少，只需要每周、每两周甚至每个月注射一次。

PCSK9单抗：临床结果缤纷

alirocumab 2013年10月，赛诺菲和Regeneron发布了首批alirocumab的Ⅲ期临床试验项目ODYSSEY的数据。该项目包括12个临床试验，共有2.3万多名患有家族性高胆固醇血症或不能耐受他汀类药物的高脂血症患者参加。其中ODYSSEY MONO试验比较了alirocumab与依折麦布联合用药与单用依折麦布，结果显示，联合用药组血清LDL-C水平平均比基线水平下降了47.2%，而单用依折麦布组仅为15.6%。在Ⅱ期临床试验中，alirocumab与他汀类联合，血清LDL-C水平下降了73%。另外，正在进行中的ODYSSEY Long Term研究的初期结果显示，对于杂合子家族性高胆固醇血症和高危心血管病患者，alirocumab可以降低一半以上的中风和心脏病发作次数（alirocumab组1.4%vs安慰剂组3%）。

1月26日，Regeneron和赛诺菲宣布，FDA已经接受了alirocumab上市申请，确定将在7月24日前做出决定。两家公司今年还将向欧盟提交这个药物的上市申请。

evolocumab(AMG145) 安进开展了3万多名患者参加、22个Ⅲ期研究来评估evolocumab的安全性和有效性，这个项目被命名为PROFICIO。

其中，大型Ⅲ期试验MENDEL-2用于从未使用过他汀类药物的患者；另一个叫GAUSS-2的Ⅲ期试验，用于不能耐受他汀类药物的患者。这两个临床试验表明，对于这两类患者，evolocumab能够降低LDL-C水平（超过50%）。

此外，2014年10月安进发布了RUTHERFORD-2的临床试验结果，数据显示，杂合子家族性高胆固醇血症患者能够很好地耐受evolocumab，可以显著降低这类患者的LDL-C。

DESCARTES是一个用药52周的长期临床试验，评估evolocumab用于具心血管疾病高危风险的高脂血症患者的安全性和有效性。结果显示，使用evolocumab，仅与饮食配合，或与低剂量/高剂量阿托伐他汀联用，或与高剂量阿托伐他汀和依折麦布联用，均能显著降低LDL-C水平。

基于这些研究结果，2014年8月，安进向FDA提交了生物制品许可申请（BLA），成为首个向监管机构提交PCSK9抑制剂药物的公司。2014年9月，该公司又向欧盟药品局（EMA）提交了上市许可申请（MAA）。FDA将在今年8月27日前决定是否批准evolocumab上市，EMA也将在今年就申请作出决定。

Bococizumab(RN-316) 辉瑞的bococizumab正在进行大型Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，预计将在2015年和2016年完成。超过2万名患者参加了临床试验，用以评估该药物的安全性、有效性和耐受性。受试者为具有心血管事件风险、原发性高脂血症和混合型血脂异常的患者，试验设计包括单独使用bococizumab以及与他汀类药物联用。

PCSK9基因组编辑：有望预防与治愈

研究发现，某些人群的PCSK9基因发生了突变，因此功能失活，他们的LDL-C水平较低，发生心血管疾病的风险也低。2014年，科学家在小鼠研究中，识别出可以使PCSK9失活并降低LDL-C的基因突变。采用CRISPR基因组编辑方法可以在体外破坏PCSK基因，从而非常有效地降低血液中的胆固醇水平。这一方法可能可以用于预防心血管疾病。

另外，如果设计一个PCSK9特异性核酸酶系统，并通过腺病毒作为载体将其运送至干细胞，有可能永久性地破坏PCSK9基因。未来，这也许意味着仅通过一次治疗就可以治愈高脂血症。

延伸<<<高脂血症指南的重要更新

最近，美国和欧洲的一些监管和学术机构发布了重新评估后的高脂血症的临床诊断和治疗指南，这些指南体现了高脂血症治疗的最新进展。

2015年和2016年将迎来高脂血症治疗上一些受欢迎和令人感兴趣的进展。随着新一波心血管“重磅炸弹”药物上市，竞争加剧，临床医生和患者将有望看到再次更新的治疗指南。

ACC和AHA

2013年，ACC和AHA制定出心血管疾病的“风险计算器”，并在随后发布了指南。指南根据患者的这个心血管疾病风险指标来设置推荐的他汀类药物剂量，而不是仅仅根据LDL-C的检查结果。

NICE

2014年7月，NICE发布了关于心血管风险和调节血脂的指南（CG181）。该指南建议，只有医生和患者就风险和收益进行知情讨论后，才能开始他汀类药物治疗。在决定是否开始他汀类治疗前，还需要考虑其他一些因素，比如因生活方式改变而带来的收益，并且需要了解患者的偏好、合并症、其他用药情况以及预期寿命。另外，NICE基于其他的一些心血管疾病临床风险因素来决定是否推荐使用他汀类药物治疗，而以前仅根据低LDL-C水平来决定。

ADA

2015年1月，ADA更新了该协会的糖尿病诊疗标准，推荐根据患者的“风险状况”，而不是仅根据LDL-C的检查结果，来决定是否使用他汀类药物治疗。2型糖尿病是心血病疾病的主要风险因素，因此ADA推荐，基本上每个糖尿病患者都应该使用他汀类药物，并对初始剂量提供了建议。另外，ADA承认，对于某些人群，降低血脂并非意味着减少心血管疾病风险，比如年龄小于40岁或是大于75岁的1型糖尿病患者。