简介

本品是由美国强生旗下子公司Tibotec研发。于2011年9月首次在美国上市，随后于2012年1月在英国上市。

商品名：Edurant

适应证

本品属新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，适用于1型人免疫缺陶病毒(HIV-1)感染成年患者的初始治疗。使用限制：对于基线血清HIV载量超过lXl05拷贝/ml的患者，采用利匹韦林进行初始治疗应谨慎，因存在病毒学失败和耐药升高风险。

药理

本品通过对HIV-l逆转录酶(RT)的非竞争性抑制作用抑制HIV-1病毒复制，不抑制人类细胞DNA聚合酶Gc，p和丫。

利用MT-4细胞进行的MTY试验结果表明，本品对野生型HIV-1 (LAI，III B;  ECso=0.5 fflrioUL)以及单突变和双突变的HIV-I病毒株都具有较高的抗病毒活性。体外试验表明，本品抗HIV-1活性显著强于奈韦拉平(nevirapine)、依法韦伦(efavirenz)和dapivirine，它们对野生型病毒株III B的ECso分别为0.4、81、1.4和1.2 nmol/L;对单突变病毒株Ll001的ECso分别为0.4、597、35和llnmol/L;对单突变病毒株K103N的ECso分别为0.3、2879、28和2 nmol/L;对单突变病毒株Y181C的ECso分别为1.3、10 000、2和7 nmol/L;对单突变病毒株Y188L的ECso分别为2、10 000、78和37 nmol/L;对单突变病毒株G190S的ECso分别为0.1、1 000、275和2 nmol/L;财双突变病毒株K103N+Y181C的ECso分别为1、10 000、37和54 nmol/L。利匹韦林具有良好的选择性指数(CC50/ECso=25 000～60 000)。

转染了野生型HIV-1的MT-4细胞试验显示，使用同样为NNRTI的依法韦仑6d后，出现病毒剧增。而使用本品30 d后，仍无病毒剧增现象，且在使用本品40或200 nmol/L的30 d里，未发现耐药病毒出现。此外，针对单突变病毒株Y181C或K103N进行的试验显示，虽然本品使用剂量为40和200 nmoUL时，无病毒剧增，但当剂量降低为10 nmol/L时，却有病毒剧增出现；而对双突变病毒株K103N+Y181C使用各种浓度的本品均会出现病毒剧增。

针对取自HIV感染患者体内约1 200株重组临床分离株进行的一项研究显示，本品也具高抗病毒活性，其在ECso值浓度(<1 nmol/L)下对此分离株的抑制率为81%，而奈韦拉平、依法韦仑和dapivifine在ECso值浓度(≤1 nmol/L)下的抑制率分别仅为18%、69%和79%。

当推荐剂量一日1次25 mg时，本品对QTc间期的影响低于临床关注阈值。当剂量为一日1次75和300 mg时．基线校正QTc值分别为10.7和23.3 ms。

本品在HIV-1感染者中的暴露量通常要比健康受试者低。在未接受过抗逆转录酶病毒治疗的HIV感染者中，服用本品25 mg后的药物动力学参数分别为：4 UC24h为(2397土1032) (ng-h) ml，COh为(80土37) ng/ml。

口服给药后，本品通常在4～5 h后达血药浓度峰值。本品的绝对生物利用度未知。空腹服用本品与常规饮食(533 kcal)或高脂饮食(928 kcal)同服本品比较，体内暴露量约降低40%。当只与富含蛋白质营养饮料同服时，本品体内暴露量比与食物同服时降低50%。体外，本品与血浆蛋白的结合率约为99.7%，其主要与血浆中的白蛋白结合。体外试验显示，本品主要通过细胞色素P450 (CYP) 3A系统代谢。本品的末端消除tl/2约为50 h。单剂量口服'4C标记的本品，粪便和尿液中放射性物质回收量分别为给药剂量的85%和6.1%。粪便中原形利匹韦林的回收量约为给药剂量的25%。尿中只检测到微量的原形利匹韦林(小于给药剂量的1%)。

轻度或中度肝损伤患者接受本品治疗无需调整剂量。尚未针对重度肝损伤(Child-Pugh评分C)患者进行本品昀药动学研究。乙肝和／或丙肝病毒交叉感染对本品的临床暴露量无影响。轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，但重度肾功能不全或肾病终末期患者，应慎用本品。本品与血浆蛋白高度结合，血液透析或腹膜内透析不可能将其有效清除。本品在不同性别和种族病例中使用的药动学参数无明显差异。尚无针对儿童的本品药动学参数以及剂量建议。

临床评价

本品有效性基于两项为期48周的随机双盲、阳性对照III期临床研究[TMC278-C209 (ECHO)和TMC278-C215 (THRIVE)]以及一项为期96周（部分患者延长至192周）的随机、阳性对照、剂量对比的II b期临床研究(TMC278-C204)。III期临床研究患者的入选标准如下：①既往未接受过抗逆转录酶病毒治疗的成年HIV-1感染者；②患者血清HIV-1RNA>5 000拷贝/ml;③对核苷酸抗逆转录病毒药物(N(t)RTI)敏感，不具有特定的NNRTI抗性相关基因变异。除了背景疗程(BR)之外，两项III期临床研究设计相同。TMC278-C209的BR疗程为（固定的）：富马酸泰诺福韦酯+恩曲他滨；TM278-C215的BR疗程为（可选择的）：富马酸泰诺福韦酯+思曲他滨，或者齐多夫定+拉米夫定或阿巴卡韦+拉米夫定。TMC278-C209和TMC278-C215研究共纳入1 368例HIV-1成年感染者，合并分析，根据患者初始病毒载量随机分成本品+BR组（本品组）和依法韦仑+BR组（依法韦仑组），本品的用药剂量为一日1次25 mg，观察两组治疗48周时病毒学结果。两组患者的人群统计学指标和疾病基线特征差异无统计学意义。病毒学失败是指在48周治疗窗血清病毒载量>50拷贝/ml;疗效缺乏或无效而在早期终止治疗；由非不良反应、死亡或疗效缺乏或无效等原因终止治疗以及终止治疗时病毒载量>50拷贝/ml。此外，改变BR的患者不允许纳入数据合并分析。治疗48周时，本品组和依法韦仑组HIV-1RNA<50拷贝/ml的患者比例分别为83%和80%，病毒学失败的患者比例分别为13%和9%;本品组患者平均CD4+细胞计数与基线值相比增加了192个/mm3，依法韦仑组增加了176个/mm。

另一项TMC278-C204研究中，治疗96周时本品组HIV-1 RNA<50拷贝/ml的患者比例为76%，而依法韦仑组为71%。本品组患者CD4+计数与基线相比平均增加了146个／mm3，依法韦仑组增加了160个／lm3。

不良反应

III期临床研究显示，本品组和依法韦仑组中的中位暴露时间分别为55.7和55.6周。本品组因不良反应终止研究酌患者比例为2%。导致治疗终止的最常见不良反应为精神系统疾病：本品组有10例(1%)。此外，本品组因皮疹终止治疗的患者有1例(0.1%)。临床研究中发生率≥2%且至少为中等程度（≥2级）不良反应包括恶心(1%)、腹痛(1%)、呕吐(1%)、疲乏(1%)、头痛(3%)眩晕(1%)、抑郁症(4%)、失眠(3%)、多梦(l%)和皮疹(3%)等。临床研究中发生率≤2%且至少为中度程度的不良反应如下：胃肠道疾病（腹泻、腹部不适）；肝胆疾病（胆囊炎、胆石症）；代谢和营养疾病（食欲减退）；神经系统（嗜睡）：精神系统疾病（睡眠疾病、焦虑）；肾和尿疾病（膜性肾小球肾炎、系膜增生型肾小球肾炎）。部分患者治疗后实验室数据异常，包括肌酸酐、AST、ALT、总胆红素、总胆固醇、 LDL胆固醇和甘油三酯的不同程度增加。本品组患者基础皮质醇与基线相比平均降低13.1 nmol/L，依法韦仑组增加9.0 nmol/L。此外在48周时，本品组由促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激的皮质醇水平与基线值相比变化幅度小于依法韦仑组。轻中度肾功能不全患者与肾功能正常的患者中，患者血清肌酐与基线值的增加情况相似。在治疗前4周，有发现患者直清肌酐增加的情况，但4周后至48周仍维持稳定水平。患者总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯与基线值相比差异无统计学意义。

注意事项

CYP3A酶诱导作用或胃pH值增加可显著减低利匹韦林的血药浓度，本品不应与下列药物同时服用，抗癫痫药：卡马西平、奥马西平、苯巴比妥、苯妥英；抗分枝杆菌药：利福布汀、利福平、利福喷丁；质子泵抑制剂：埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑全身用糖皮质激素地塞米松（多剂量）；圣约翰草。

慎将本品与其他可能降低本品暴露量的药物同时处方。本品与可能引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物同时处方需谨慎。

本品可能引起轻度至中度抑郁（心情压抑、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、情绪改变、消极、自杀意向、自杀意念）不良反应，曾在接受抗逆转录病毒治疗的患者出现身体脂肪的再分布或堆积，包括向心性肥胖、背颈部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“库兴氏综合征面容”等症状。

已有报告在联合使用含本品的抗逆转录酶病毒药物治疗时会发生免疫重建综合征。在联合抗逆转录酶病毒药物治疗的初始阶段，患者的免疫系统应答可能会产生对无症状感染或残余机会感染的炎症反应（如分枝秆菌感染，细胞巨化病毒，卡氏肺孢子虫肺炎或结核），可能需要进一步进行评价和治疗。

妊娠期妇女服用本品的安全性数据尚未建立。只有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。建议感染HIV的产妇不要母乳喂养，正在服用本品的母亲不宜哺乳。尚未确定本品在儿童患者的安全性和有效性。在老年患者中应慎用本品。

轻度至中度肝损伤患者无需进行剂量调整，尚无针对重度肝损伤患者的研究资料。轻度至中度肾损伤患者无需进行剂量调整，但重度肾功能不全或者末期肾病患者应慎用。

用法与用量

一日1次，每次25 mg，与食物同服。

制剂